从渐冻人到玻璃人
2015/2/26 三联生活周刊

    

     2014年8月29日,三位加拿大政府官员在爱德华王子岛参加ALS冰桶挑战赛

     血友病是一种比较特殊的罕见病,病因十分清楚,治疗方法也早已解决,只要治疗及时,病人完全可以像正常人一样生活。对于这样一种“治疗性价比”相当高的罕见病,政府应该把治疗的责任承担起来。

     冰桶挑战与渐冻人

     前段时间风靡网络的“冰桶挑战”让很多人借机秀了一把自己的人际网络,不少人光顾着上传自己的湿身照片了,忘记了这项活动的初衷是为肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者捐款。不过,虽然这项活动引起了很大争议,但毕竟为肌萎缩侧索硬化症协会募集了超过1亿美元的捐款,应该算是一件好事。

     肌萎缩侧索硬化症又名运动神经元症,患者头脑清楚,感觉正常,但全身肌肉逐渐萎缩,最终完全丧失生活自理能力。这种病至今没有任何治疗办法,病人只能眼睁睁地看着自己逐渐变成一具“僵尸”,仿佛全身被冻住了一样,所以民间称这种病人为“渐冻人”。

     同样是不治之症,肌萎缩侧索硬化症的关注度却远不如癌症或者艾滋病,原因就在于患病人数太少了。据统计,这种病平均每5万人当中才有一个,属于典型的罕见病。罕见病目前没有统一的定义,各国根据自身情况制定标准。比如美国把影响人数少于20万的都称为罕见病,如果一种常见病的某个分支病例数少于20万同样可以算作罕见病。罕见病标准的内在逻辑是:如果一种病的病例数少于某个值,那么制药企业投资在新药研发上的钱就很难收回来,正常情况下也就没人愿意投资了。因此,即使某种病的患病人数大于20万,但如果因为某种特殊的原因导致药企收不回研发成本,仍然可以被美国政府定义为罕见病。

     从某种角度讲,罕见病患者很像是没人管的孤儿,所以治疗罕见病的药物俗称“孤儿药”。有人看到孤儿药这个名字,便误以为这种药只有极少的人需要,这个看法是错误的。据统计,全世界一共有6000~8000种罕见病,患病人数高达3.5亿人。即使只统计某一种疾病,患者总人数超过100万的也有不少,只不过对于制药公司来说还是不够多而已。

     罕见病绝不仅仅只是一个称谓或者标签那么简单,其背后涉及很多政策优惠和经济利益。根据美国政府1983年出台的《罕用药法案》,凡是被划分为罕用药的新药都可以享受一定的优惠政策,比如7年的专属经营权、药物研发费用的税收可以适当减免,以及可以从政府那里申请财政补贴等等。其背后的逻辑是:既然仅凭商业力量无法解决罕见病的问题,那就由政府出面,整合社会资源,动用国家财政的力量来解决。

     人类之所以区别于动物,现代社会之所以区别于原始社会,原因就在这里。

     但是,社会力量再大也是有限的,所以罕见病的研究仍然远远落后于常见病,目前仍然只有5%的罕见病找到了对付的方法,其余的就只能听天由命了,肌萎缩侧索硬化症就是其中之一。于是,“渐冻人”们开始了自救行动,希望通过冰桶挑战的方式为这个病募捐,顺便唤起全社会对此病的关注。从结果来看,冰桶挑战可以说达到了目的

     问题在于,全世界有那么多罕见病,不可能都用这种方式寻求帮助。事实上,肌萎缩侧索硬化症本身已经属于知名度比较高的罕见病了,原因就在于大名鼎鼎的理论物理学家霍金就是一名渐冻人。但是,如果仅仅因为一个霍金就把大量公共资源用于肌萎缩侧索硬化症,是不是对其他罕见病患者有些不公平呢?

     这就引出了一个终极话题:全世界有几千种罕见病,到底哪一种最值得政府和全社会伸出援手?为了回答这个问题,让我们来看一看另一个很有名的罕见病——血友病的情况。

    

     《维多利亚与阿尔伯特的婚礼》(Marriage of Victoria and Albert),他们的四位王子,其中三位都患有“血友病”

     玻璃人与凝血因子

     血友病是由于体内缺乏凝血因子而造成的凝血障碍性疾病,患者以自发性或创伤相关的出血为特征,给人以一种“碰不得”的感觉,因此血友病患者又被称为“玻璃人”。血友病的发病率无明显的地域或者种族差异,大约1/3的患者也无家族遗传病史,所以这是一种任何人都有可能得病,而且发病率相对固定的遗传性疾病。

     血友病主要可以分为A、B两型,A型血友病患者体内缺乏凝血八因子,约占血友病总数的80%~85%。B型血友病患者体内缺乏凝血九因子,约占总数的15%~20%。编码这两个凝血因子的基因全都位于X染色体上,因此血友病就是典型的X染色体隐性遗传病,男性只要携带一条这样的X染色体就会得病,女性则不会患病,只是一名携带者,将来她生的男孩里有一半会得这个病。当然,如果女性的两条染色体碰巧都是这样的也会得病,但这种情况出现的概率非常低,所以说血友病几乎可以被认为是一种只有男人才会得的病。

     根据世界血友病联盟(WHF)2012年所做的调查统计,全世界一共有17.2万名登记在案的血友病患者,其中A型约有14.2万人,剩下的是B型,以及极少数特殊病例。但是有很多血友病患者出于各种原因没有向有关部门登记,因此总的患病人数比这个要高得多。人口流行病学统计显示,通常情况下每5000名男婴当中就会出现1名A型血友病患者,每3万名男婴当中就会出现1名B型血友病患者。考虑到血友病婴儿的存活率较低,因此实际人群中的发病率约为万分之一左右。按照这个比例来计算,中国应该有8万~10万血友病患者,但截至2012年,在中国血友病中心登记的患者总数只有1万多人,也就是说,很可能有90%的血友病患者漏诊。

     中国血友病患者不愿登记的一个主要原因就是害怕遭受歧视。去年底有媒体爆料说,中国劳动关系学院2014年新生郑清因为在入校体检时被查出血友病而被校方开除,理由是这种病会影响学习和将来的就业。而郑清之所以选择向校方隐瞒病情,就是因为如果学校知道了这件事,他就不可能被录取。

     校方的做法就是典型的懒政。血友病的病因早已明确,治疗方法也很成熟,如果治疗及时,血友病患者完全可以像正常人那样生活。事实上,像血友病这样病因明确,治疗效果也几近完美的病不但在罕见病当中相当罕见,就连常见病当中也不多见。

     具体来说,既然血友病的病因是缺乏凝血因子,那么只要向病人血液中补充所缺乏的凝血因子就可以了。不过,因为凝血因子的半衰期很短(八因子在血液中的半衰期只有12个小时,九因子稍长一些,但也只有16个小时),这就意味着每2~3天就得补充一次,并一直延续终生。

     说到这里必须补充一句:不少人将血友病误解为一种简单的外科疾病,只要避免外伤就行了。但实际上因为外伤而出血不止仅仅是血友病症状的一小部分,而且也是相对比较容易对付的。血友病患者最大的问题在于关节、软组织和肌肉也会出血,如果不加治疗很容易导致关节变形,严重时会致残甚至死亡。

     凝血因子也有讲究。因为纯化技术不过关,早期的病人都只能通过输血的办法补充凝血因子,频率不可能高,因此那时大部分血友病患者都只能在紧急情况时通过输血的办法来救命。命虽然保下来了,但难免落得个终生残疾。后来科学家们掌握了从血浆中提取凝血因子的技术,情况有了些许好转。但是这种方法很难将血液中的传染因子彻底清除,这就埋下了隐患。比如,只要有一名艾滋病人的血液混了进来,这一批次的凝血因子便都被污染了。

     资料显示,上世纪80年代美国血友病患者当中有80%感染了艾滋病毒,90年代则有75%左右的血友病患者患有丙肝,这些病毒都是从被污染的凝血因子中传染给患者的。

     再后来,科学家们终于学会了如何用基因工程的方法生产凝血因子。简单说,就是通过转基因技术,把编码凝血因子的基因转到哺乳动物细胞中,然后培养这些细胞,让其分泌凝血因子,再从培养液中将凝血因子提取出来。这个方法如果操作正确的话,完全杜绝了病毒污染的可能性,因此人工合成凝血因子不会传播疾病,这是它最大的优点。

     事实上,利用转基因方式生产外源蛋白质的技术早就有了,目前市场上的绝大部分人工胰岛素产品就是这样生产出来的,但是两者的区别在于胰岛素分子量很小,也无需修饰,细菌细胞就可以胜任这项工作,工艺难度不高。凝血因子不但分子量很大,而且合成出来的蛋白质还要经过特殊的修饰之后才能发挥功效,这种修饰目前只能在哺乳动物细胞中才能实现,因此凝血因子必须使用人工培养的哺乳动物细胞系,工艺难度非常高,产量也很难上去,价格自然也就降不下来,这是它最大的缺点。

     中国和美国的情况类似,也曾出现过因为血源被污染导致血友病人感染艾滋病毒的情况。但中国目前最主要的问题是血浆供应不上,病人得不到足够的凝血因子。其实基因重组凝血因子早已在国外上市多年,但中国有关部门迟迟不批,宝贵的救命药进不了中国。说起来,中国政府对于血友病还是比较重视的,早在2004年就把血源性凝血因子划为国家劳动和社会保障部甲类药品。但是因为观念上的落后,以及行政审批手续的繁杂等原因,新药进中国的速度一直很慢,基因重组凝血因子因此而受到了连累。到2007年时这个问题终于大爆发,不少血友病患者无药可用,便去静坐抗议,要求政府加快基因重组凝血因子的进口审批。国家食品药品监督管理局迫于压力终于开通了快速审批通道,于2007年11月11日批准引进拜耳公司的重组凝血八因子,极大地缓解了血友病人的用药压力。

     但是,故事到这里还远未结束。血友病有个很特殊的性质,从中可以很清楚地看出各个国家医疗保障制度的差距。

    

     2012年11月28日,美国圣犹达医院的两位医务人员为血友病患者实施一种新的基因疗法

     从玻璃人到健康人

     去年有段视频在社交网络上很流行,主角是个喜欢打棒球的小男孩,视频里他和小伙伴们打比赛,赢了球又唱又跳,很是欢乐。画面一转,他掀起衣角,给自己打了一针。原来这是个血友病患者,他打的就是基因重组的凝血因子。

     这样的场景目前在国内很难见到,不是因为凝血因子本身有什么不同,而是总量有差异。前文提到,凝血因子在血液中的代谢速度很快,患者如果想像健康人那样生活,每周至少要打3针。换句话说,这种药的疗效不光和药品质量有关系,和数量的关系更大。在一定范围内,该药的治疗效果和数量是成正比的,打得越多效果越好,患者就越像一个正常人。

     据河南省人民医院血液科副主任雷平冲教授对本刊记者介绍,美国采用的是每公斤体重每次注射30~40个单位的高标准,而且每周至少注射3次,算下来一个体重50公斤的成年人每周大约需要注射5000单位的凝血因子。河南省目前采用的是每公斤体重每次注射10单位的低标准,而且每周只注射两次,总的用药量是美国的1/5。目前国内基因重组凝血因子的价格是每单位4元人民币左右,比大多数国家便宜。按照这个价格算下来,一个美国成年患者每年的花费应在人民币100万元以上,河南患者则只需20万元左右。

     “美国的剂量可以让一名血友病患者像健康人那样生活,中国目前还做不到这一点。”雷平冲教授对本刊记者说,“河南采用的标准最后会产生什么样的结果还不好说,需要积累一些数据才能得出肯定的结论。但根据国外的研究,这样的低标准用药量可以让40%的患者避免残疾。”

     这还不是最根本的差别。如果一名美国患者买的是比较好的医保(通常是公司出钱),那么他打凝血因子的花费是可以全额报销的。全世界绝大部分发达国家,包括北美和欧洲,以及日本和中国台湾也都是全额报销。相比之下,中国的血友病患者只能按比例报销一部分,其余的还得自理。至于报销的比例、幅度、上线和起付线等等这些问题,还得由地方财政来决定。比如河南省农民如果加入了新型农村合作医疗(简称“新农合”),那么他每年所能享受的最高补贴上限只有4万元(6岁以下)或者8万元(6岁以上),其余部分自理。前文说了,凝血因子属于一种打得越多疗效越好的药,于是很多农民为了省钱便选择少打,最终命虽然保下来了,却往往落了个终生残疾。据不完全统计,中国大陆的成年血友病患者当中残疾率高达64%,

     如果从全中国的角度看,我们和西方发达国家的差异更是明显。已知血友病的发病率是相对固定的,和民族或者地域无关,因此只要统计出一个国家人均消耗的凝血因子总量,就可以判断出该国血友病患者受关注的程度。按此标准衡量,爱尔兰的血友病患者最“幸福”,人均八因子的年消耗量为8.3单位。美国其次,人均消耗量是7.9单位。排名第三的是英国,7.7单位。亚洲国家当中,日本排名第一,人均4.0单位。韩国排第二,3.4单位。中国香港和台湾的人均数和韩国差不多。

     中国大陆的这个数字约为0.07单位。按照某位病人的话说:“几乎等于零。”

     要想解决这个问题,有两个办法。第一是尽快将凝血因子国产化,从而降低药价。凝血因子是天然就有的,不存在专利问题。国产化唯一的障碍就是生产工艺,这方面中国的药厂虽然正在努力,但仍然和外国先进水平有较大差距。

     第二种办法就是扩大医保范围,由国家出面,联合一些制药企业和慈善团体,一起为患者减轻负担。2015年1月17日,本刊记者参加了在河南郑州举行的“爱聚捷音,共赋友助——河南血友病患者援助项目”启动仪式,就是在这方面所做的一种有益尝试。这个项目是由中国初级卫生保健基金会发起的,凡是在河南省定点救治医院接受重组人凝血因子输注治疗的血友病患者,在低保的基础上可以再得到由辉瑞公司无偿提供的重组人凝血因子药品。其中,儿童可获得50%援助药品,成人为20%。

     “我们国家现行的医疗保障政策就是广覆盖、低保障,保障程度之所以相对比较低,就是为了让人人都能享有。但是总的医保盘子就这么大,从投入和产出比来考虑,国家必须做出一定的取舍。”中国初级卫生保健基金会副秘书长胡宁宁对本刊记者说,“血友病好发于年轻人,又是可治的,投入和产出比非常合理,值得由国家和社会出面给予帮助。”

     “像血友病这样的罕见病光靠病人自己来支付医疗费是很困难的,必须依靠政府主导的社会保障体系。中国正处于向这个方向过渡的时期,需要各方一起来承担这个责任。”辉瑞全球创新制药(GIP)中国总经理关中宏博士对本刊记者说,“作为一个企业,我们也在转型,希望成为公共卫体系中的一员,帮助中国政府建立起一个更好的支付模式。如果支付问题不解决,好药就很难进中国了。”

     据关中宏博士介绍,此次加入这个援助项目的任捷和贝赋都是用于治疗血友病的重组人凝血因子,其中任捷为凝血八因子,2008年在美国上市销售,贝赋为凝血九因子,1997年在美国上市。两种药都是从国外直接进口的原研药,均于2012年获得了中国食品药品监管总局的进口许可。其中贝赋更是目前中国唯一的重组凝血九因子,可以说填补了一项空白。

     “血友病患者有个别名叫玻璃人,意思就是他们非常脆弱,像玻璃一样一碰就碎。但是你如果不去碰他,他就是好的。”雷平冲教授对本刊记者说,“血友病如果不治很容易残疾,成为家庭和社会的负担。但只要给予足够多的凝血因子,就完全可以像一个健康人那样生活和工作,为社会创造财富,所以说血友病非常适合国家财政的支持。我觉得,在经济能力不足或者财力有限的情况下,更应该想办法把钱用到刀刃上。”

     据雷平冲教授估算,河南省每年大概需要1亿元左右用于支付病人的医药费,但其结果就是让河南省内的血友病人能够过上一种基本正常的生活。

     结语

     最近几年,个人化治疗是医药领域最热门的概念。过去的药企生产一种药全世界的病人都可以吃,未来的医药业将告别这种模式,变为一种药只有少数符合条件的人才能吃的局面。换句话说,未来将有很多病变为“罕见病”,很多药变为“孤儿药”。如果这一天真的到来了,药品支付问题将成为最大的障碍。

     那么,到底哪些病的治疗应该由社会力量共同参与?河南省的这个血友病援助项目为我们提供了一种思路。

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