安吉丽娜效应：乳房危机
2015/4/3 三联生活周刊
好莱坞明星安吉丽娜·朱莉又一次掀起有关癌症的全球讨论。在切除乳腺以后，为避免患上卵巢癌，近日她接受了预防性卵巢和输卵管切除手术。切还是不切？这是一个严肃的问题。
3月28日，安吉丽娜·朱莉在卵巢切除手术后首次亮相。在第28届儿童选择奖颁奖现场，获奖的朱莉得到两个女儿的祝贺
当一些著名的面庞生病时，我们会忽然注意到某种疾病的存在。2013年5月14日，安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》发表了《我的医疗选择》一文，文中说她的BRCA1基因突变检测呈阳性，医生告知她患上乳腺癌的概率大约是87%，患卵巢癌的概率是50%。她的母亲同癌症抗争了近10年，最后在56岁时因卵巢癌去世。在进行了基因方面的咨询后，37岁的朱莉决定采取预防措施，将患病风险降至最低。那一年，她切除了乳腺，将自己罹患乳腺癌的概率降低到5%以下。
2015年3月，39岁的朱莉再次通过《纽约时报》宣布，自己切除了卵巢和输卵管。她写道：“由于家族遗传，家中的三位女性(母亲、姨妈和外祖母)都因此去世。医生建议我，在家人发病的年龄至少10年前进行手术。母亲确诊卵巢癌时49岁，我今年39岁。”她希望：“女性可以从我的经验中获益。癌症在人们心目中仍然是一个恐怖的词。”她还表示：“就个人而言，我不觉得自己失去了任何女人味。我觉得精力充沛，我所做的坚强选择在哪一方面都没有减少我的女性特质。”
这位世界上著名的美丽女人，主动选择切除自己的女性器官，这种对比给人们带来强烈的冲击，有人认为她很明智，是未雨绸缪，有人却认为她太过激进，属于过度医疗。
“切和不切都有道理。医学建立在可能性基础上，这一点类似赌博，在知道各种概率的基础上权衡利弊，有的人宁可得病也要保留卵巢，有的人宁可不要卵巢也不想得病。这和社会、文化、价值观等都有关系，并非是个简单的医学问题。”北京协和医院肿瘤妇科专家万希润说，“每个人对疾病的认识程度不同。什么叫高风险？对于一直生活在家人死亡阴影下的朱莉来说，50%得卵巢癌的概率就很高了，可能有的人觉得80%才叫高。切还是不切？医生提供全面的数据、利弊给病人，结果还是要看病人自己的选择。”
哪怕在凶险的癌症家族中，卵巢癌也是一个“刺儿头”，它被称为妇科癌症之王。“卵巢是一个隐蔽的器官，一般发现时已经是中晚期，其中70%的患者发现时就是三期，治愈率只有30%至40%，这些年一直没有太大进展。”万希润说，“目前的技术水平还做不到早期发现卵巢癌，也没有好的预防措施。”据他介绍，目前能采取的预防措施是在进行其他妇科手术的同时切除输卵管，比如40岁以上的病人，因为其他疾病进行腹腔镜或者开腹手术，特别是切除子宫的手术，会预防性地把输卵管切除。“输卵管的主要功能是输送卵子，如果没有生育要求或者已经切除子宫，输卵管基本就没有太大用处，切除可以预防输卵管起源的卵巢癌。”
切除输卵管和人们对卵巢癌发病原因的认识有关。最早，人们认为卵巢癌的发生与卵巢排卵有关，这一观点得到了一些流行病学研究的支持，比如因怀孕或哺乳而中断排卵的妇女患卵巢癌的风险较低。但也有不支持这一观点的流行病学现象，比如多囊卵巢综合征患者虽排卵稀少，但患卵巢癌的风险却相对较高。近年来，关于卵巢癌的起源有了新的观点，认为卵巢癌中最常见的种类，卵巢浆液性癌和腹膜癌可能起源于输卵管伞端。这些新的认识对传统手术方式产生了一些影响，目前加拿大妇科肿瘤学协会已明确推荐，对进行子宫全切术者或要求绝育者行双侧输卵管切除术。
“这也是朱莉不仅切除卵巢，而且也切除了输卵管的原因。”万希润说。
北京协和医院肿瘤妇科专家万希润
●BRCA1基因
朱莉的选择让BRCA1和BRCA2这两个基因走进普通人的视线。引发朱莉不安的基因究竟是什么？
1990年，研究人员发现了乳腺癌1号基因，英文简写为BRCA1，位于人体细胞核的第17号染色体上。1994年，研究者们在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。这两个基因都能大幅增加罹患乳腺癌的风险，常常被人合并称为BRCA1/2基因。
事实上，这两种基因是对人类恶性肿瘤具有抑制作用的“抑癌基因”，能够帮助修复乳腺细胞或者其他组织细胞中受损的DNA，在无法修复相关DNA的时候，会将相关细胞彻底消灭。如果BRCA基因本身受到破坏或者发生变异，受损DNA就无法获得修复，罹患癌症的概率大大增加。目前已发现的BRCA1/2基因的突变有数百种之多，除了与遗传性乳腺癌和卵巢有关，与人体的其他很多癌症都有关系。
这两种基因突变具有遗传性，家族子代成员中皆50%的机会携带此突变基因，其中包括男性。根据欧美国家的统计，在一般人群里，200人中约有一人携带BRCA1或BRCA2基因突变，而在具有家族型或者早发性乳腺癌的人群中，BRCA1或BRCA2基因突变的发生率高达30%～50%。如果同时存在着两个突变基因，那么病人发病将会更早，还更容易转移。
美国国家癌症研究所的数据显示，正常人群中罹患乳腺癌的比例是12%，而遗传BRCR1/2基因突变的女性一生中有高达60%的风险罹患乳腺癌；正常人群中罹患卵巢癌的可能性大约是1.4%，而携带BRCA1和BRCA2突变的女性一生中患有卵巢癌的风险分别为36%～46%和13%～23%，对于一位携带BRCA1和BRCA2两种基因的女性来说，预防性卵巢输卵管切除术能把她患宫颈癌的风险降低80%。
1994年，美国巨数遗传公司(Myriad Genetics)首先申请了关于乳腺癌遗传基因和基因诊断方法的专利，并陆续在美国获得了BRCA1基因的专利，享有了对两种基因突变进行检测的独占权。鉴于大量的研究表明，该基因对诊断遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感性具有重要作用，巨数遗传公司在获得相关专利后，便要求其他各国在使用这一遗传诊断时必须征得其同意，即获得许可证。
目前，此检测在美国收费不菲，据朱莉称要3000美元。我国没有就BRCA1和BRCA2基因检测开展过资质批准，所以绝大多数医院里还没有这样的临床收费服务项目。据了解，协和医院针对卵巢癌的检测涉及16种基因，其中包括BRCA1/2，费用3000元；国内一些基因公司也可以进行相应检测，比如诺禾致源生物信息科技有限公司针对卵巢癌的检测涉及23种基因，费用5600元。
●先切哪一个？
如果检测到BRCA1/2基因突变，该怎么办？
朱莉在进行医学评估后，选择首先切除乳房。她在《纽约时报》上写道：“我先从乳房开始，因为我患乳腺癌的概率比卵巢癌高，而且这个手术更复杂。”
慈善路上的安吉丽娜·朱莉
切除乳房和卵巢真的有用吗？如果要选择，究竟是先切卵巢还是先切乳房？
2010年，澳大利亚科学家发表了一篇论文，他们对来自美国、英国、荷兰、澳大利亚2500名携带BRCA1/2突变基因的女性进行了3年追踪。其中40%的人选择切除卵巢和输卵管以降低得癌症的风险，和没有接受预防性手术的对照组相比，她们降低了89%得卵巢癌的风险，61%得乳腺癌的风险。其中250名研究参与者接受了预防性乳房切除术，没有一个在研究期间发现乳腺癌。此外，病人的手术选择影响了她们整体的死亡率，不管是否和癌症有关：手术参与者在后续的研究中有3%的人死亡，没有手术的对照组是10%。
美国西北大学范伯格医学院的肿瘤学专家维吉尼亚·卡克拉麦尼(Virginia Kaklamani)为这个研究写了一个评论，她说这个研究使得基因检测的实用性得到证实。“我能告诉他们：如果我知道你的检测结果呈阳性，有办法使你活得更长。”
2002年，BRCA2的发现者、纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心临床遗传学负责人肯尼斯·奥菲特(Kenneth Offit)发现，手术切除卵巢和输卵管能够显著降低乳腺癌风险，切除卵巢的女性在两年内出现乳腺癌的风险是3%，不做这种手术的女性风险是11%。但是切除乳房对卵巢癌的发病率并没有什么影响，这就是为什么大多数医生建议首先切除卵巢的原因。
“卵巢是体内一个重要的分泌激素的器官，切除它会对乳腺造成很大影响。而乳腺不分泌激素，切除后不会对卵巢造成影响，所以建议首先切除卵巢。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河说。但是，切除卵巢会永久改变人体的激素水平，这意味着雌激素和孕激素受损，更年期提前，还可能会加速骨质疏松，导致潜在的心脏问题，需要一直通过雌激素替代疗法来维持激素水平。而且选择这项手术的女性再也无法生育，患者必须权衡利弊。
2013年，朱莉进行了预防性乳腺切除术：切除双侧乳腺，并接受乳房再造手术。这种预防性切除手术和传统的乳腺癌切除手术不同，被称为“保留乳头、乳晕的乳腺癌全切术”。“相当于将乳房掏空，只留下皮肤和乳头、乳晕。”徐兵河说。根据朱莉的描述，她所接受的手术留下的创口很小，切除乳腺后，医生再利用创口植入人造组织，进行乳房重建，并不影响美观。
与很多女性一样，朱莉选择先拿乳房开刀，很大程度上可能是社会和文化因素所致。生活在癌症的阴影下有悖美国人立刻行动的精神，或许这是美国和加拿大走在世界预防性乳腺切除术前列的原因。根据最近加拿大多伦多女子学院研究所的数据显示，在美国，约有36%的BRCA1/2基因检测结果呈阳性的女性选择预防性乳房切除术；在欧洲的某些地方，很少有女人，包括那些BRCA1/2检测阳性的人会选择预防性乳房切除术；在巴黎的居里研究所，如果你有BRCA1/2基因突变，进行预防性乳房切除术的概率也几乎为零，而在欧洲北部则接近100%。
在奥菲特眼里，没有任何额外信息能帮助她们精确评估得癌的可能性，她们内心的平静来自于风险的降低，即便是失去自己的乳房。奥菲特希望能通过更有力的科学数据来细化决策过程。他致力于一个额外的基因测试，能够给出更精确的风险。“如果你知道你的风险接近90%，你可能会更加倾向于乳房切除术，反之则不然。”他说。
涉及生命和死亡，我们不会去考虑统计意义，我们考虑的是我们自己。朱莉的艰难选择，以及她面对疾病公开坦然的态度，带来一种“朱莉效应”，使得更多女性愿意接受基因检测，做好乳腺癌的预防工作。名人效应并非第一次存在，美国著名女主持人凯蒂·库里克(Katie Couric)的丈夫死于结肠癌之后，她倡导了一项常规结肠镜检查运动，并于2000年接受了电视直播的结肠镜检查。她的努力使得该运动开始后的9个月内，结肠镜使用率有明显增加，这被称为“库里克效应”。
名人的影响力越大，这种效应越明显。据美国媒体2014年报道，朱莉信息公开后，癌症遗传诊所的咨询量增至2～3倍。2014年，加拿大多伦多新宁医院的研究人员在接受媒体采访时表示，在朱莉文章发布后的6个月里，参加遗传咨询的女性人数增加了约90%，在这些人中，需要检测的人数从213人增加到437人，检测发现携带BRCA1突变基因的人数从29人增加到61人。
●唯一的选择？
一些医生认为，对于BRCA1/2乳腺癌患者来说，预防性乳房切除术是一个选择，但是并非是唯一的策略。定期进行核磁共振成像检查或者其他筛查方式也能检测疾病，可以在早期发现肿瘤后决定是否全部切除乳房或者部分乳房组织。高危人群还可以服用他莫昔芬，这是一种人工合成的抗癌药物，最近的研究表明能够减少40%～50%的乳腺癌风险，如果再配合定期核磁共振成像检查的话，危险性可以控制得更低。
最近的研究表明，很多乳房切除术可能没有必要。2014年9月，一篇发表于《美国医学协会杂志》(JAMA)的论文分析了加利福尼亚州近19万名乳腺癌患者，结果显示通过保乳手术治疗的女性患者，10年生存率为83.2%，而经过双乳切除术治疗女性患者，10年生存率为81.2%。这是迄今为止对该问题所进行的最大规模的研究，结果表明在提高患者的生存率上，双侧乳房切除术与保乳手术相比，并没有任何优势。
类似的风险在前列腺癌中也常见。前列腺筛查检测和疾病有关的血液抗原，但是标记物的水平可能会因为炎症、感染甚至骑自行车而上升。然而，很多检测结果呈阳性的男性会接受一连串的后续检查和治疗，往往会导致他们接受前列腺根治术，但有时候并没有真正的迹象表明他们患有疾病，或者肿瘤生长缓慢，他们可以与之共存。
朱莉曾写道：“做出这样的决定并不轻松，但这样做能对任何可能发生的健康问题提前预控和应对。你们可以寻求帮助，了解可能的治疗措施，选择适合自己的。知识就是力量。”知识真的就是力量吗？从某种角度而言，朱莉的选择是一种无奈的选择，是因为医学还没有强大到足以以无损的方式拯救她，让她不得不做出这样的决定。如果科学能够告诉她即便她携带BRCA1基因突变，但属于不会患有乳腺癌的20%的群体，或者医学能够早期诊断乳腺癌、卵巢癌，使得治愈率接近100%，朱莉还会做出切除乳腺和卵巢的决定吗？
事实是，人类即便在卵巢癌防治领域取得了一些成绩，但对卵巢癌依然束手无策。所以，美国宾夕法尼亚大学巴瑟尔研究中心执行主任苏珊·多姆切克(Susan Domchek)才说：“我们对卵巢切除术是非常坚持的，而乳腺切除术则会作为一个选项来讨论。”
对中国女性而言，预防性卵巢切除术和乳腺切除术均相距甚远。“针对乳腺癌和卵巢癌患者，如果一级亲属有2至3个病人，我们会推荐她做基因检测，没有家族史的病人则没有必要做。如果病人确实有基因突变，已经完成生育功能，也明白利弊，在知情同意的情况下，通常在35至40岁之间可以进行预防性卵巢切除术，因为40岁以后就进入卵巢癌高发期。但是我们几乎没有遇到要求预防性切除卵巢的病人，中国人总觉得少个器官人就不全活了。”万希润说。
“且不说中国能进行BRCA1/2基因检测的机构尚且很少，何况还无法评估患病的风险。朱莉的风险系数是通过盖尔模型来评估的，这种模型分析了五种因素：初潮年龄、初产年龄、乳腺活检次数、活检提示不典型增生或小叶原位癌的病史、乳腺癌一级亲属的人数。这种模型经验证后证实对经常普查的白种女性来说是一个很好的预测危险的方法，但是并不适合中国人，中国人到目前为止没有进行大规模的普查，也没有一个好的评估风险的模型。”徐兵河强调，“我们不建议没有家族史的人进行基因检测，没有这个必要。”
“即便有家族史的病人愿意进行基因检测的最多也就一半，一方面是因为有的病人没有女儿，不担心后代会患病，另一方面是不希望周围的人知道自己有不好的基因。那些又有家族史，又有女儿的病人会很积极地去检测，看看自己是不是携带基因突变，如果有的话也会让女儿去检测。”万希润说。
2013年，朱莉在乳腺切除后登上了美国《时代》杂志的封面，那篇名为《安吉丽娜效应》的文章写道：“人类非常善于忧虑，这让我们活着并避免伤害。但是我们也擅长过于忧虑，做出不可逆转的决定来减少或避免并不存在的风险。朱莉勇敢的例子让我们更明智，有助于我们保持健康——如果我们能从中吸取正确的经验。”
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