【红牌】关于CFDA不予批准的公告细节的分析
2015/11/22 E药经理人

     本来以为双11前一晚炸弹会炸，但是CFDA选择双11引爆，这个点着实要抢马云的风头。BY临床试验前沿信息国家食品药品监督管理总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告(2015年第229号)如同等待的惊雷，特别是对于细节的公布已经非常明细，我们通过详细解读某一产品的核查结果，以便对于后续及在研项目的风险有清晰的认识。

     在此我只想说两点：

     1)我们并不是想要再次触痛企业、CRO、机构的痛处乃至产品；

     2)我们只想说：站在同一条战壕中，要面对未来，必须站在前面产品的肩膀上，去解析我们所犯下的错误，吸取教训，以便更好的开展后续的临床工作。

     鉴于此，虽然文章双11已经起草好，但我们还是特意晚了一周左右时间进行发布，以减少逝去的产品对我们的触痛。

     (一)氯氮平口腔崩解片(受理号：CXHS1500028)

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     1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。

     1)相关原始记录为事后回复性填写——作为原始记录缺失；

     2)分析过程、样品出入库记录——后期回复性补充，未有原始的记录；

     从本节点来看有几个问题：

     1)回复性填写未被认为是造假？——只作为原始记录缺失论处吗？

     2)血样的运送处理过程务必要有记录了——从抽血毫升数(有的地方都要注明实施人)，抽血的具体时间、静置时间、离心时间及状态(温度、转速)、冷冻、运送(温度条件和数目)、样品入库、解冻、出库、分析过程、丢弃还是继续冷冻保存等都需要记录清楚。

     事后整理补充填写(回复性填写)，这点上是部分“机构”的习惯性思维，错多了，重新誊写，但是他们不考虑重新誊写后，这到底有多“假”，当一个人没有从事过QA几年，建议不要重新誊写，因为基本不用查，一眼望过去千疮百孔。就比如温度记录，从头到尾都是一个人一个笔记一个签名，人不用休息，一年中笔都没有色差。上述事后整理补充，肯定是询问或者说审讯相关人员得出的确证的结论。

     2.多例违背方案合并用药。参加试验的23例受试者在试验期间合并使用其他药品，其中违背临床试验方案合并使用其他药品的有20例。

     BE试验中，一般很少会有合并用药。但是此项目考虑到氯氮平精神毒性比较强，可能在精神病患者人群中开展，试验过程中合并使用了其他药物也很正常。但是方案中可能规定了某些有强相互作用药物不能用，属于方案设计或执行严重瑕疵。

     这里提示可能的严重失误：

     1)用了未记录在CRF中；——故意漏记，涉嫌隐瞒，这个性质更为严重。

     2)记录了，未有剔除出数据集，影响分析——方案违背，若有说明为什么纳入分析，这样不会涉及造假，但是若是也不说明，就涉嫌隐瞒数据。

     3.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。

     这个项目标的2012年3月，预期应该在2012年底做的。按照之前的标准，《药物I期临床试验管理指导原则》2011年颁布后进行分析检测的项目，分析单位未开启源计算机和工作站的稽查系统的，项目基本可以直接认定不批准；

     这意味着什么，我就不便多说了。

     4.隐瞒弃用试验数据。原始记录本缺少第二个批次的信息，但经核实该分析批存在；图谱文件编码序列间缺失18张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述。

     原始记录缺少第二个批次分析记录——涉嫌弃用结果不好的数据

     图谱序列号有缺失——追溯弃用图谱去向，未采用的图谱未做任何说明。

     第二批是采用数据？缺失了18张谱图？还是仅有18张图谱？ 未描述清楚。

     1.弃用合格分析批次中的图谱，属于造假行为。2.若该批次仅为18张图谱，可能为本次样本由于某些操作或设备原因，废弃的分析批，分析批次中的图谱，应该不被采用，符合要求(但删除图谱是不对的，涉嫌隐瞒数据可能性)。在分析过程中，发现问题因进行原因描述和结果分析，原始记录中缺少该项，导致原因已无法回溯，非真实性问题。这与分析人员的工作习惯或者操作失误有关系，与主动弃用结论有问题的图谱的可能性较小。

     此定性为隐瞒弃用数据不好的图谱，大家务必以后保持良好的工作记录习惯；

     5.修改调换试验数据。报告数据与原始记录数据不一致，如基质效应数据与源图谱数据计算结果不一致，原始记录中第四批标准曲线数据与图谱不一致；8名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。

     1)基质效应做了修订，但是与源图谱不一致；

     2)标准曲线数据做了修订，与源图谱计算结果不一致；

     3)样品编码与图谱编码不能一一对应，有数据颠倒。

     该类结果数据不一致原因是因为基质效应及标曲原先不符合要求，经报告人工调整后，变成符合方法学及分析要求，该情节较为严重。若源数据结果经计算后，与原先数据差异较小，则可能有其他原因。公告未交代清晰。

     编号顺序无原因颠倒，数据结果已不可采信。该8名受试者数据存疑，原因未进行追溯和询问。

     6.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯；样品序号无法追溯到实际受试者血样点。

     1)图谱文件与血样没有建立一一对应的关系文件——可定性为造假却没有痕迹；

     2)样品序号与受试者血样采集点不能一一对应——缺少相关对应文件。

     此两点主要是采血点、样品编号、图谱的对应编码的文件，能够相互鉴别文件缺乏。虽然定性为分析测试过程不完整，但是其实定性给造假留下空间，且无法追溯的机会。

     后记：

     飞行检查陆续开展中，双11的炸弹引爆了所有的机构，陆续接到各医院或主任电话劝退的同志们，我们该如何抉择？

     “主动撤退的申办方，下次合作，本机构优先优惠对待”的余音还在旋绕!

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