【CRO】人人自危，中国式剧痛怎么破？
2016/7/10 E药经理人
等待CRO行业中先进力量的是更加规范和严格的要求，等待这个行业中落后和无力适应新变化力量的是消失和淘汰。
作为监督和协助医生进行临床试验的重要一方，中国的合同研究组织(以下简称“CRO”)是除临床试验机构之外，在整个临床试验链条中，与临床试验实际当中发生的一切距离最近的一个。所以，当以临床试验为核心对象的“722”风暴真正掀起时候，CRO们成为参与临床试验的各方中最先感知风暴，并受到最大冲击的。
CRO在始于2015年7月22日的临床自查核查风暴席卷整个药物临床试验领域的时候，他们的情绪由最初的有些不以为然迅速地发展成为人人自危。
中国特有的环境孕育出中国特有的CRO。他们经历了CRO行业的草莽时代，有的经过时间和实践的积累，主动适应改变，成为行业中的先进力量；有的则安于过去的方式，在搭建起的关系网中，舒适地过着自己的日子。但不论是先进的，还是落后的，很难说大家的底色有多么大的不同。因为当CFDA在临床试验数据管理中表现出前所未有的力度和决绝态度之时，几乎没有一家CRO公司能真正泰然自若。
为什么？因为“722”风暴以来所传递的信息只有一个：等待CRO行业中先进力量的是更加规范和严格的要求，而等待这个行业中落后和无力适应新变化力量的是消失和淘汰。
一语成谶
2015年9月中旬，CFDA召集国内做仿制药生物等效性试验(以下简称BE试验)数量排名靠前的CRO公司、全国医药大省的地方食药监局以及部分临床试验机构参加的座谈会刚刚结束不久，参会的多家CRO公司老板们便紧急召开了一次CRO内部通气会，泰格、博济、润东等42家国内CRO公司悉数到场。通气会的目的有两个：传递座谈会上的消息，以CRO联合体的名义发布一个联合署名的自律声明。
彼时，距离CFDA在8月28日第一次发布关于药物临床试验数据自查情况的公告仅过去不到两周的时间。公告显示，主动撤回的注册申请317个，占自查核查规定的1622个品种的20%。CFDA宣布将对未撤回的品种逐一核查，发现问题将及时立案，但如果品种在核查前主动撤回，CFDA将不追究申请人责任。国内绝大多数CRO公司都如热锅上的蚂蚁，因为没人知道此次自查核查的标准和执行力度到底会如何。在座谈会上，CFDA主政官员对于主动撤回20%这个数字并不满意。
在这次通气会上，博济医药董事长王廷春表示：据其了解，CFDA内部对于撤回品种率有不同看法，有领导认为20%已经可以。当时业界曾有人戏言：“剩下20%，撤回80%才对”。但参加完座谈会的王廷春似乎更倾向于支持“20%已经可以”的观点，他说：“真的撤了那么多岂不是在说80%都有问题？”在通风会结束后不久，一位CRO企业负责人曾就撤回品种会达到多少向E药经理人表示：“可能会有品种在严查的压力下主动撤回，但撤回80%倒不会，不可能撤那么多。”
同样参加了座谈会的泰格董事长叶小平表露出对于临床试验现场核查细则的极大担忧。2015年8月26日，CFDA规定的所有清单上品种自查资料提交截止日期的第二天，泰格位于北京的项目就迎来了CFDA的现场核查。这是一个马上就要拿到进口许可证的药品，但现场检查的结果是该品种的进口许可证被延期发放。因为在核查过程中，该项目有一张表格未加盖泰格公章。
但这在叶小平看来难以理解：“因为不是所有的内部检查表都需要加盖公司印章，也不是所有会议都需要形成会议纪要。”他认为从泰格的遭遇来看，CFDA对于临床试验的现场检查已经严苛到了几近不合理的地步。他说：“如果按照此标准执行，几乎没有项目能通过。”这次检查经历也被叶小平在由CFDA组织的相关座谈会上反复提及，但泰格似乎也并没有就这一问题启动实际的抗辩程序，为自己的品种争取权益。
事实证明“剩下20%，撤回80%”全部变为现实。CFDA在进入2016年后，公布临床试验数据现场核查要点，并且先后公布两批现场核查品种；省局进行的现场检查也变得极为严格，即使是报告中出现的描述性错误也会被发现并记录。一位从业十余年、已经适应了以往流程的CRO人士对此表示：很不适应。
一场“休克治疗”
巨变意味着过去的种种已经不再走得通，CRO们对此理解得很清楚，但接受起来有相当的难度，因为环境的变化让他们以往的从业习惯受到直接的挑战。CFDA对临床试验中的不规范、造假行为态度强硬、处罚雷厉，原本强势的临床试验机构在“722”风暴压力下对于立项和过程要求变得更加严格。
在E药经理人的采访中，有部分CRO直指认为“722”中CFDA表现出来的方式太过激进。但另一方面，CRO中很多人又都认同，目前的做法更多的是严格落实GCP的规定，而这些规定更多的是基本要求。面对国家提高国内药品质量和竞争力的要求，针对临床试验所发生的“722”几乎是一场不得不为的“休克治疗”。
因为习惯的力量是巨大的。一位CRO公司负责人说：“对于‘722’的发生，我完全没想到。虽然现在的要求都按GCP等文件的基本要求，但是CFDA之前没有严格按照文件要求执行啊。”这是一个拧巴的逻辑怪圈，因为此前的游戏规则中对于临床试验中的不规范乃至造假行为存在疏漏或者默许，所以，CRO依照旧有习惯的违规甚至违法行为就是“存在即合理”的？
而前所未有的惩罚力度，让这场自查核查风暴瞬间唤醒了所有临床试验机构对于试验的极度关注，这打破了很多CRO公司一直以来努力培养的与临床试验机构的友好关系。“722”之后，临床机构对于本单位中已完成临床试验项目自查的力度和对于申请立项项目的严格程度都发生了根本的变化。
以湘雅医院为例，在“722”之后，湘雅医院对于所承接的所有项目进行自查。如果发现数据不可溯源等问题，湘雅医院会要求CRO公司通知申办方撤回相关品种并明确表示，如果不撤回品种，那么湘雅医院会请省局进行现场检查，待检查完毕后，汇总省局发现的问题，直接向CFDA提交建议相关品种撤回的报告。此外，湘雅医院还特别强调鼓励机构内线索举报。这一举动在很多CRO人士眼中杀伤力最大。因为机构中参与临床试验的任何人都可以向医院进行举报。
很多大型临床试验机构对于新接受的项目申请审查标准也大幅提高，“只认文件不认人”。同时，“722”开展之后，临床试验机构提高了费用，一位CRO负责人透露，其公司负责的项目价格提高了至少20%。
据不完全统计，博济医药在品种撤回大潮中，撤回数量位列各CRO公司之首。至于为何会出现这一状况，一位业内人士指出，在博济为上市扩充业务量之时，公司接手了大量BE试验，其中鱼龙混杂，不乏低价项目。但王廷春在通气会上表示：CRO公司很委屈。他认为药企是上帝，CRO要听。这似乎在大多数CRO公司的眼中也是如此，没有其他选择。但其实还有选择那就是不拿这份钱，不做这个项目。
机构的强势造成了临床试验中的不平等关系，而自“722”以来，临床试验机构的一些自保做法也存在很多非议，但事实证明，看似在药企和临床试验机构中夹缝生存的CRO依然有路可走。一名CRO临床监察员认为，监察员要做的是为医生进行GCP培训和试验方案的讲解，帮助解答医生在试验操作过程中的问题，并发现其中的不规范提出改正意见。如果存在医生违反临床试验方案且劝导无果的情况，她会如实记录，并上报给主要研究者和公司。而如果多次违规且劝导无果，最终这名医生所经手的全部临床试验数据将被剔除，其本人也可能被从项目中开除。
她指出，虽然机构地位强势，但CRO应该明确自己责任，不该做的一定不做，即使共识达成的过程也许并不容易。这也是她入职第一天，老板明确告诉每一位新员工的诫语：“严格遵守GCP规范和临床试验方案的操作指南，你不会出大问题。”
而另一位从临床监察员做起，现担任国际排名前十的某外资CRO公司中国区总裁说：“遇到所谓的行业潜规则时，我起码能做的，就是这个项目我不做。”这个原则一直以来让他很辛苦，也带给他被排除在某种团体氛围之外的孤独，但现在他的言谈之中带着一种压抑许久终于扬眉吐气的感觉，很明显，“722”之后，他整个人反而变得轻松许多。
但另一方面，在中国上百家的CRO公司中，以低价甚至在正常水平下几乎不可能出现的超低价接手项目的现象并不少见。一位外资CRO临床试验数据经理介绍说，良币被劣币驱逐的情况多年来一直存在。他所在的公司与国内两家CRO公司共同竞标某国内大型上市药企的一个抗癌药物的临床试验项目。他本以为胜券在握，但在最后报价阶段，一家CRO公司亮出10万元的价格，另一家报出的价格更低，只有8万元。最终，出价8万元的以那家CRO公司竞标成功，而他所在的公司最后因出价61万元落败。
难变和不得不变
没有一位受访者不认同这一说法—“临床试验的质量是用钱堆出来的”。但在实际的情况就如一位CRO负责人所说：“在研发投入上，中国药企总想以最小投资获取最大回报。而这种急于求成的结果就是临床试验的质量高不了。”这是一句因果倒置的论断，诡异的地方在于，这个论断的背后逻辑是充当中间角色的CRO去迎合临床试验环境当中的一切不正常现象是理所应当的。
深信自己是环境扭曲结果的CRO不在少数。一位参加通气会的CRO公司代表在会上大声问道：“我们想自律，把一切都做得规范，但环境能允许我们这样做吗？”他显得理直气壮，在座同行也深以为然。
如一位业内人士所言，中国目前的临床试验正在从关系型走向技术型，但冰冻三尺非一日之寒。中国临床试验从概念建立到监管开始前后不到20年，因此认知的提高和经验的积累必然要经历一个过程。
“722”之后的现在，CFDA对于临床自查核查中的尺度和力度依然严格和强劲，而由此给中国临床试验整体环境所带来的影响已经在发酵。一位CRO公司负责人说：“因为现在要求更高了，那我们就得再提高，如果做，就要比现在的要求还要严。”在他看来，以后没经过充分验证、没有经过严格过程质量控制的临床试验就不会送到CFDA去申报。
在通气会的最后，与会人员共同签署了一份名为“全面加强合同研究组织(CRO)行业规范与自律”的联合倡议书。其中，“严格执行相关法律法规，遵守职业道德，保证药物临床试验结果的真实、可靠”以及“建立行业规范，加强行业自律，规范从业行为，杜绝恶性竞争，促进行业健康发展”被写入其中。但这份以CRO联合体名义发出的倡议至今过去半年有余，现在看来，更像是一次仓促的呐喊，其对于整个CRO行业的约束力微乎其微。
但其实真正能够涤荡整个CRO行业的是CFDA惩戒措施的落地执行。这也是像上述CRO公司中国区总裁这样的CRO从业人员能够真正挺起胸膛，成为行业氛围主导者的前提所在。
外界环境的影响的确不容忽视，监管的不足与缺位，临床试验机构的强势和对GCP认识水平的参差不齐，以及药企作为申办方“急功近利”的价值取向，都可以成为解释中国CRO现状的理由，然而CRO自身的问题必须正视。而对于中国CRO行业中的绝大多数参与者来说，这个过程必然充满矛盾和挣扎。
本文版权属于E药脸谱网(www.y-lp.com)，选自E药经理人杂志2016年第4期。
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