【TOP4】上海正式允许委托生产 再鼎BI等枕戈待旦
2016/8/13 E药经理人

     作为国内很多药企期盼已久的政策，药品上市许可持有人(MAH)制度最近在上海正式开始启动实施。这也是继6月国务院办公厅下发《关于药品上市许可持有人制度试点方案的通知》后，国内首个出台清晰落地方案的城市。

     8月3日，上海市人民政府转发由上海市食药监局制定的《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》(以下称“方案”)，意味着药品上市许可持有人制度在上海正式开始实施，相关的药企也有了具体的地方法规可以遵循。试点工作自2016年7月25日起开始，至2018年11月4日结束。

     根据《方案》描述和上海市食药监局副局长陈尧水的介绍，上海药品上市许可持有人制度改革的内容主要包括“扩围”、“代工”和“更替”三个重要内容。

     这与国务院早前下发的试点方案文件保持一致：一是药品研发机构和科研人员在符合条件的情况下均可成为药品上市许可持有人。二是允许在试点行政区域内具备资质的药品生产企业为持有人的批准上市药品生产代工。三是申请人或持有人在药品上市许可相关申请已受理、尚未审批阶段或获得批准后，均可提交补充申请变更申请人、持有人及受托生产企业。

     1范围品种被划定

     《方案》对于试点对象和条件的要求是，持有人的注册地址位于本市的药品研发机构、药品生产企业，或者工作地址位于本市且具有中华人民共和国国籍的科研人员，且具备药品质量安全责任承担能力。

     上海作为国内的一线城市，聚集着相当多的药物创新研发企业，该政策的出台无疑对这些中小型创新研发企业是一大利好。如张江生物医药基地(张江药谷)目前已集聚500多家生物医药领域的企业。早前，据张江药谷相关负责人对E药经理人介绍，目前园区内中小型创新研发企业数量达到300多家，新药临床和生产的获批率是全国平均水平的3倍。

     而对于受托方的要求是，必须在试点行政区域内依法设立的药品生产企业，且具有与试点品种相适应的生产质量管理体系并必须持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》。

     《方案》尤其提到：“要根据产品风险程度，对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理。对风险程度高的试点品种，受托生产企业原则上应当为本市药品生产企业。”《方案》指明，风险程度高的试点品种指的是无菌药品、缓控释制剂、靶向制剂。

     行业人士认为，上海作为试点，考虑更好的风险管控，最开始可能更倾向于区域内试点，尤其对于高风险产品如生物制药的大规模生产技术壁垒较高，实际上国内拥有生产资质的企业数量屈指可数。尤其在刚刚开始的阶段，监管部门往往比较谨慎保守，可能更多是将试点的委托方和受托方控制在本市管辖区内，跨区域委托可能还需要一段时间的适应。

     对于跨区域委托，国务院早前的试点方案要求是：“对不在本行政区域内的受托生产企业，应联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。”早前，国务院出台正式试点实施方案之前，传出北京将启动MAH制度试点工作的消息，在试点范围上，则是划定了京津冀地区可跨境设置生产基地。

     同时，《方案》的试点品种范围主要圈定三大类：一是2016年6月6日后批准上市的新药。具体包括——按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1—4类、第5类(仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂)，中药及天然药物第1—6类，治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药；化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第1—2类。

     二是按照与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。具体包括：化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第3—4类。

     三是2016年6月6日前已批准上市的部分药品。具体包括：通过质量和疗效一致性评价的药品；试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。

     此外，麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点品种范围。

     2若干新药快速推进可期

     据悉，国内创新药研发企业再鼎医药已经有4个药品进入试点，其中一个自身免疫系统的处方药委托给一家德国企业生产。3月，再鼎医药与德国制药企业勃林格殷格翰(BI)就治疗自身免疫病的新兴单克隆抗体项目签订的合作协议，BI将为再鼎医药的单克隆抗体提供工艺优化及生产制造服务。

     据相关报道，目前BI已经与3个客户分别签订了委托合同。除了再鼎医药，早前百济神州的BGB-A317项目也已委托给BI的中国生物制药生产基地，由其提供工艺开发和药品生产服务。

     实际上，BI在中国生物制药生产方面布局已久。2013年，中国还没有MAH或CMO的相关法律基础，BI冒险在上海投资建立跨国药企在中国的、国际化标准的生物制药生产基地。

     直至2016年，MAH制度获“松绑”，正式经全国人大常委会授权，国务院批准将在国内十个省市开展为期三年的药品上市许可持有人制度试点。而随着此次上海市正式实施MAH制度，对于等待已久的BI来说，终于可以名正言顺开工了。

     此外，为了保障试点方案的落地实施，上海市专门成立了由市食药监局、浦东新区政府等部门和单位组成的试点工作小组，共同推进试点工作。并要求建立药品上市许可持有人制度试点工作的季度工作例会制度、信息沟通机制等，以加强试点各方的信息互通和工作协调，妥善处置试点推进过程中可能发生的突发状况。

     值得注意的是，上海市还设立风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的上市许可持有人和受托生产企业提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴。同时还提前介入加强服务，对试点单位、试点品种开辟绿色通道，加大技术指导和服务力度。

     业界人士认为，政府主导下的风险救济保障和对试点项目开辟绿色通道，无疑会促进MAH制度试点工作的快速推进。

     3创新力道有待突破

     开展药品上市许可持有人制度试点作为药品审评审批制度改革的其中一项内容，其初衷是为了鼓励药品创新、提升药品质量。

     合同代工生产(CMO)作为MAH的表现形式，过去在中国一直不被允许。原因在于，我国药品的上市许可与生产许可两证捆绑，即上市与生产的主体必须是同一家企业，这要求药品研发企业必须进行规模性投资建立自己的生产线。

     这导致研发企业或科研人员只能将研发成果卖给有实力的企业，只能拿到很少的一部分“青苗”钱。如果允许有资质的生产企业为上市许可持有人代工，研发者就不必自建生产线，却可以拥有产品的知识产权和所有权，能够极大解放创新潜能。对于整个行业来讲，也使得很多中小型研发企业得以避免重复性的产能建设。

     早在2009年，国家就开展了有关上市许可人制度推行的可行性研究，历时7年左右才最终出台。据行业人士介绍，上市许可持有人，意味着将药品研发与生产的主体责任剥离开来，这造成了双方责任的模糊，对药监部门的监管会带来相当大的挑战，这是该制度过去多年被搁浅的关键原因。

     如上海监管方此次对委托方的提出了很高的要求。《方案》提到：“持有人应当建立覆盖影响试点药品质量相关因素的质量管理体系，与受托生产企业、销售商的质量管理体系形成有效对接和管控，并制定符合药品GMP、GSP要求的人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等一整套能够保证质量主体责任有效落实的管理制度。”

     行业人士认为，这样的高期待，高要求，只有一些有相对实力的企业主体才能达到条件，而对于国内的广大科研人员来讲，无疑仍是巨大的挑战。

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