临床研究管理中合同研究组织的作用及其发展趋势
2015/2/26 弗锐达医疗器械资讯
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摘自：《中国医药工业杂志》，2012年5月第49期
作者：贺麟 (海医药临床研究中心) / 编辑：林川
摘要：临床研究涉及人体对药物、医疗器械的安全及疗效的极其复杂过程，需要遵守严格的法律法规并在高质量的技术指导和过程监督下进行。合同研究组织(CRO)对临床研究管理的顺利开展起着重要的作用。本文分析了CRO在临床研究管理中的作用及运营模式，及其在中国的发展趋势。并就我国CRO机构面临的机遇和挑战，提出了建议。
临床研究是涉及具体个人或群体，或者人类行为包括人体组织的样品所进行的研究。美国国家卫生研究所(NIH)将临床研究分为针对患者的研究、流行病和行为学的研究、结果研究及健康服务的研究。针对患者的临床研究的主要目的在于观察人体对各种生物医学或临床行为(如药物治疗、各种疗法、医疗器械或者已有治疗手段的新用途等)如何反应。
对于制药行业而言，临床研究的意义非比寻常。药品的临床研究按照时问顺序通常分为I期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。其中前三期是新药上市过程中的必经之路，通过各种临床研究和验证来取得足够的临床依据用于药品上市审批和上市前的准备工作。[国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)]。对于正处于研发状态的产品而言，临床研究的结果将决定它们未来的命运，也是整个创新药物开发过程中最为耗时和费钱的环节，某些新药的研发失败，其原因多半归咎于临床研究的结果。根据美国研发型制药企业协会的统计，目前美国开发一个创新药物的平均费用为8亿～lO亿美元，平均耗时10～15年，且所花费用及时问的70%以上是用于临床研究，可见临床研究的重要。
而对于已经上市的医药产品，上市后的Ⅳ期临床已被业内公认为是一项“小投入大产出”的工作，Ⅳ期临床研究通常能为医生提供大量有价值的循证医学数据，从而为目标医生建立新的治疗方案，帮助他们明确对产品的新认知，包括安全性、临床新疗效以及药物经济学数据等，最终建立医生及患者对医药产品的信赖。
新药研发需要专业化的团队，同样也需要节约高昂的研究成本并有效降低风险。这样的需求催生了合同研究组织(contract research organization，CRO)的诞生。CRO是一种通过合同约定的方式，为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的学术性或商业性的机构，它的出现一方面体现了新药研发和临床研究的复杂性，同时也显示如今新药研发和临床研究的专业化以及精细化的发展趋势。
1 CRO在临床研究管理中的作用
CRO崛起于20世纪80年代初。随着美国FDA对新药研究开发管理法规的不断完善，以及对新药评审标准的进一步提高，药品的研究开发过程也相应地变得更为复杂、更为耗时且费用也更高。
与此同时，市场竞争的加剧需要制药企业尽快推出新药上市，促进产品线的更新换代，因此制药企业必须尽量缩短新药研发所用的时间且同时又必须控制成本和减少失败风险。而解决这一矛盾的关键，专业化的CRO是保证高效率和低成本的一个十分理想的选择。作为制药企业的一种可借用的外部资源，CRO能在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究管理团队，既有利于医药企业提高资源集中度，形成企业内部的规模优势，又大大提高了制药企业新药上市的速度，降低了制药企业的管理和研发费用。考虑到新药研发是一个多步骤的复杂工程，CRO从诞生之初就体现了其专业分工的特征，其服务能力覆盖了新药研发的每一个环节，其中最为重要也正是人体临床研究。
据全球临床研究组织协会估计，仅2010年，全球CRO市场规模就超过了200亿美元，约占整个制药行业新药研发开支的三分之一。与此同时，美国咨询机构Frost&Sullivan估计，在所有的CRO机构主导的研究之中，临床前研究约占19%，I期临床占约13%，1I期临床约占21%，III期临床约占25%，Ⅳ期临床及其他约占22%，这也充分显示了制药产业在临床研究领域内对CRO的专业服务的需求。
目前全球医药界前三位的CRO为昆泰(Quintiles)，科文斯(Covance)和PPD，也是临床研究领域内最大的CRO机构。美国和欧洲是目前全球CRO数量最多的区域，中国和印度正成为CRO产业下一阶段发展的重点区域。一项独立的研究报告表明，由CRO组织完成的临床研究比制药企业自身研发部门组织的进度快30%，也因此为制药企业节省1.2亿～1.5亿美元。
近些年，一些国际CRO公司通过引进～些国际大规模多中心临床研究，带动了临床研究机构在实施试验过程中严格按照国际GCP及标准化程序进行科学操作，其具有质量控制和质量保证的研究结果达到了国际认可，同时也为我国GCP的建立实施和促进药品临床研究水平的提高起到了非常积极的作用。
2 CRO在临床研究中的作用及运营模式
CRO在临床研究中的作用有：
(1)通过完成在药品临床研究中受委托的工作，对我国GCP以及各项药品管理法规的推广实施，起到宣传、执行和示范的作用。
(2)在国家医药监督管理机构与国内外申办者之间，起到沟通与桥梁作用。
(3)在新药申请者与研究者之间建立相互约束和相互促进的良好协作关系。
(4)在药品临床研究的具体实践过程中，将国际标准与实际国情相结合而逐步建立规范化的操作程序，促进我国药品临床研究水平提高和尽快实现国际化接轨。
(5)兼顾新药申请者与CRO自身的利益，与国内制药业共同携手成长。
(6)为国外跨国制药企业提供在中国本地化的全方位专业化服务。
在中国，2010～2011年间CRO市场的整体规模约20亿～30亿元人民币H1，其中约有140多家跨国和本土的CRO机构，成为全球CRO市场的一个重要组成部分。
目前，国内主流的CRO运营模式有：
(1)新药安全评估中心：大约有25家位于重点城市的国有CRO，符合GLP标准，为药物临床前开发提供服务。
(2)跨国CRO的分支机构：其代表机构主要为四五家的跨国CRO，如昆泰和科文斯。他们具备海外人才和国际操作标准，与跨国公司长期合作并管理全球多中心项目，费用远高于同类项目。由当地CRO管理，其竞争策略主要是将其全球市场上的品牌知名度延伸到中国市场。
(3)合资CRO：一些跨国CRO机构选择了并购和合资的方式快速建立在中国的业务平台，以此和中国境内的各类制药企业展开合作。如全球第五大CRO爱尔兰爱康(ICON)收购凯维斯(KendleWits)；PPD旋风式收购本土CRO依格斯医疗科技，其目的就是双方优势互补，更好地服务全球和日益增加的中国项目，增强市场竞争力。
(4)本土CRO：约有100多家本土CRO服务于跨国企业和本土企业，如泰格、润东、方恩、万全和精诚等，这些本土企业在于它们能更好地理解中国本地市场的特征，而建立自身的竞争优势，通过国内广泛的合作网络以及差异化的竞争优势来拓展自身的进一步发展。
3 CRO在中国的发展趋势分析
中国的CRO产业最初起源于和跨国制药企业相关的服务，受益于强大而低成本的人力资源、庞大的患者人群、丰富经验的临床专家，以及中国本地医药市场的茁壮成长。跨国企业从21世纪初开始纷纷在中国设立研发中心，由此促进了国内CR0产业的最初成长，并引进了全球最先进的理念、管理和技术等。
从政策角度分析，国内的本土企业在未来的医药研发合同外包过程中将扮演越来越重要的角色。2012年初，工信部正式发布《医药工业“十二五”发展规划》，明确提出了建立健全以企业为主体的技术创新体系的目标。与此同时，这部发展规划“鼓励发展合同研发服务”，要求推动相关的CRO机构在药物设计、新药筛选、安全评价、临床研究及工艺研究等方面开展与国际标准接轨的研发外包服务，创新医药研发模式，提升专业化和国际化水平。
国家科技部在20l 1年末发布的《“十二五”生物技术发展规划》中提到，中国的医药产业需要“完善新药创制与中药现代化技术平台，建设一批医药产业技术创新战略联盟，显然这正是国内CRO机构扩大合作，建立战略联盟的重要机会。
除了来自政策层面的大力扶持，国内CRO产业的发展还将受益于其他因素，如CRO行业本身的专业性和专职性所带来的高性价比服务、研发服务能力和服务范围的提高，以及充沛的临床资源等。
根据美国Frost&Sullivan公司的研究，中国CRO产业的规模从2007年的3.80亿美元增长至2009年的6.15亿美元，同时将继续保持20.7%的平均年复合增长率，至2013年整个产业规模将达到13.04亿美元。而同期全球CRO产业规模的平均增长率仅为13.2%Is]。国内CRO产业的整体竞争力也将进一步提高，特别是规模更大的企业，它们一方面具备足够的实力，通过并购其他中小型企业推动整个产业的整合，另一方面也将通过扩展CRO服务的范围并提升服务品质来加强与制药企业的联盟关系，进而能为制药行业提供一体化的整合服务方案，提高医药研发的效率。
4我国CRO机构的机遇和挑战
中国是～个传统的仿制药大国，未来相当长的时期内仿制药仍是国内医药市场的最重要组成部分。巨大的临床需求与政府对医药创新的大力支持，已使国内本土的创新型医药企业崭露头角，这势必要求国内本土的CRO机构进一步强化自身的竞争力，以满足行业需求和来自跨国CRO企业的挑战。
4.1人力资源建设
新药研发过程最重要的就是人才，因此CRO产业内的竞争从某种意义上来说也是专业化人才的竞争，特别是那些前沿的研究课题和项目的领军人物。即便中国发展CRO产业本身具有充沛的科学和技术人才优势，任何一个CRO机构仍需要有效的人力资源发展战略和完整的人力资源规划，其中包括了人才招聘、培训培养、人才留用以及人才的激励措施。
这样的战略还应当与其他战略结合以加强效果。如与科研院校的合作以介入人才的早期培养，通过企业文化的建设提高科研团队每一名成员的使命感和忠诚度等，以及加强与制药行业、医疗机构和政府机关的交流来增强CRO内部人员的服务能力和拓展视野。
4.2标准化水平的提高
医药临床研究水平的提高，离不开整个产业的标准化和规范化水平的提高。当前国内虽有上百家CRO机构，但还很分散。随着行业的壮大，行业规范和行业标准化的建设已成为了当务之急。参照WHO和ICH-GCP规范，建设CRO在临床以及临床前的国际化规范(包括质量标准、软硬件、人员条件和管理操作标准、服务标准等一系列规范)，不仅可以加快与世界医药研发企业的对接速度，增强国际竞争力，而且对整个中国CRO行业发展也将是一个积极的推动因素。
4.3 CRO产业价值链的优化
在整个CRO产业的价值链中，新药研发包括了研发前和I、II、Ⅲ期等每一个不可或缺的环节。即便是其中的某一个特定环节，通常也由大量复杂的独立工作组成，仅仅是临床前的生物学研究可能就要包括检验方法的开发、高通量筛选、细胞生物学、药理学、生物标示物、药物代谢和药动学、探索型毒理研究等多项研究。进入临床研究阶段，特别是III期临床研究，主要包括临床方案的设计确认、临床基地的选择、受试者的招募，多中心临床工作进度的协调、生物统计学、后续临床结果分析总结以及符合药监部门法规和GCP规范要求等多个环节。
随着国内CRO产业的兼并整合加剧，当某一个CRO机构能够涉足多个研发环节为制药企业产生价值，进而能将每一个环节中的服务整合起来形成完整的一站式解决方案，将大幅度地提高CRO机构的竞争实力，同时也有益于国内本土CRO机构抗衡境外同行竞争的实力。
4.4外部合作
合作是成功的一块重要基石，在CRO行业中也不例外。传统上来看，中国的医药科研行为通常由各大科研院校进行，医学的临床研究和实践工作同样也离不开各医学院的参与。显然，与这样的传统研究机构的深入合作，一定是CRO机构寻求快速发展之路并打造自身竞争力的一条捷径。
CRO机构的外部合作的意义还远不如此。医药创新需要大量的人力资源、资本和时间的投入。由此CRO机构同样也需要和制药产业界、医疗机构的紧密合作，并通过与投融资机构的合作来获得更多的融资机会以拓展进一步发展的空间。
过去成功的案例已证明药明康德或尚华医药等国内领先CRO机构通过海外上市，不仅加快了其业务扩张的步伐，同时也利用其企业形象进一步巩固其与各合作方的关系。显然，只有这样的广义合作，才能真正帮助CRO机构突破来自金钱、技术、成本、时间周期等各方面的壁垒，赢得更大的发展空间。
通过中国本土CRO产业的发展，中国制药业也能更迅速地学会了创新的规律，培养出一大批国际水平的GLP、GCP专业技术人员，为将来实现向创新型国家的转变奠定基础。的确，这也正是下一阶段整个中国CRO产业的崇高使命和责任。
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