CRA新人入职必备技能指导
2015/4/28 弗锐达医疗器械资讯
CRA，现在大家都提一个很有意思的词汇，site management。 那么作为一个或数个研究中心的管理者，如果谈到对CRA的整体要求和难点的话，一定要要明确自己的每个项目的进度和计划，工作的阶段性侧重点在哪里。如果入组和结束的项目几家中心碰在一起的话，工作量会非常的大，所以工作一定要做在平时的工作。此外，还要注意自己平时试验过程中产生的文档，这也很重要，及时归档。
监查员的主要工作内容不外乎四个方面：
流程/准备方面(包括伦理批准、签署合同、试验材料和物资的供应等等)、病人入组、数据质量、病人权益保护(知情同意过程、不良事件和严重不良事件的报告及处理)方面。但是核心的依然是质量，瓶颈问题通常是入组。
当一个临床试验批件下来的时候，意味着真正的战斗开始了。为了争取更有利的时间和机遇入组，这个问题显得很重要。
如何快速的取得EC的书面批准：
一般来讲，监查员首先要了解伦理委员会的流程和会议安排周期。伦理委员会一般多久开一次会？上一次开会是什么时间？这一次伦理会准备在那一天开会？会后多久可以给出书面意见？有没有紧急召开伦理委员会的绿色通道？这些信息需要在研究中心筛选时(或做可行性调查时)就应该掌握。伦理委员会的秘书是这些信息最及时的“预报员”。
其次，监查员需要了解及“预测伦理委员会可能提出质疑和挑战的地方并且提供书面的解释和应答。特别是有关受试者的部分：病人随访是否过于频繁，抽取血样是否过多。临床试验操作是否占用了病人过多的时间试验对于病人可能得获益在哪里，ICF是否涵盖了GCP规定的主要因素，描述是否通俗易懂等。
同时需要提醒的是，对于方案增补的递交，还需要了解方案的修订具体修订了那些内容。通常重大试验操作的改变，如入排标准的改变，需要提供修订的理由，并且需要伦理委员会上会审批。而对于受试者没有太大影响的改变，如方案中印刷错误的更正等，只需伦理备案即可。
如果说入组管理是临床监查员和协调管理能力的有力证明，那么临床试验数据质量的控制是临床监查员专业技能的最好体现。一个临床试验数据是否准确、可靠，直接关系研究的成败。
一个研究中心的数据可以从以下几点控制：
1.启动会：突出重点，强调难点，提升研究者对方案的理解，提升执行力，而不是对方案现有的问题进行大规模的讨论，这样效果反而相反。
2.把功夫运用在平时：原始资料和病例报告表有很强的逻辑关系，而且监查员看到一个数据要联想到一条线甚至一个面。比如，住院病历体格检查中有腹部瘢痕，而病人的既往史中，手术史为“无”，就要考虑是否为病史询问遗漏。要抓住类似的疑点进行刨根问底，直至数据解决。还要针对这些数据所暴露的研究者认识的“误区”，甚至“盲点”，进行相关的培训。
3.除了发现上述问题的解决外，一个好的监查员要善于总结这些问题。找到问题的普遍性，利用电话、邮件、研究通讯信函等各种方式避免其他中心出现类似的问题。
中心监查思路
临床监查员的工作包括办公室的工作和研究中心的监查。我们重点介绍研究中心的工作。临床监查拜访需要有比较清晰的目的性。最好有一个拜访计划，列出要见的人和要沟通的事情。既然监查员的工作就是发现问题和解决问题、现场和远程协助、和研究者建立联系并保持沟通。
发现问题有两种方式;一是和研究者沟通，二是通过原始数据核查(SDV)，我建议临床监查员花30%的时间来沟通和培训医生，花费70%的时间进行SDV以及其他试验相关的监查(比如试验药物的清点核查，实验室样本保持纪录检查，研究者文件夹的整理等等)。
现场和远程协助主要是针对一些突发事件和研究者对方案、试验物资和器材等不熟悉进行配合。
和研究者建立联系并保持沟通，需要把握的原则是在正确的时间找正确的人。所谓正确时间是指要在医生相对空闲的时间，而不是医生最忙碌的时间去联系医生。毕竟，研究者医生的首要职责是看病。临床监查员需要了解研究医生的日常行踪，比如他/她什么时候做门诊，什么时候在查房，最近是否出差等信息。临床监查员了解医生的作息时间，可以更好的安排自己的工作。所谓正确的人，是指临床监查员需要根据研究中碰到不同的问题，要找到可以解决该问题的研究者去解决。对于试验中碰到的诸多问题，监查员需要根据问题的严重程度来判断与谁沟通最为恰当。
中心监查工具准备
为了保证良好的监查过程，一般需要做足准备。带好常用的工具。以下是监查的常用工具：
1、研究文件：方案、source data verification agreement(SDVA),监查计划，研究安全计划
2、IXRS系统和Central Lab 系统传真回执单
3、受试者访视Tracker
4、药物发放和归还Tracker
5、SDV tracking Forms
6、中心监查发现记录
7、方案违反记录表
如果第一次去该中心的话，还需要了解研究中心的地址、科室及机构楼层、联系人、周围住宿环境、交通情况等相关信息。
接下来谈一个很重要的质量控制问题：原始数据核查SDV。
SDV的本质是逻辑核查
SDV的第一层功力是确保CRF的数据的溯源性，也要保证和原始数据的一致性。第二层功力为，数据的逻辑核查能力。包括纵向和横向的比较。
纵向核查指的是一个病人的数据从前到后的逻辑性。今年是2013年，CRF中记录某患者年龄为20岁，但是出生日期记录为1990年，这就是问题。
病人第一次访视的体重为80KG，一个月后第二次访视体重变成了70KG，到底是药物作用还是记录错误，还是测量错误。这是我们需要考虑的。
CRF记录无高血压，但伴随用药却有氯沙坦这个降压药物的记录，我们就需要追根问底。
每个试验基本都包括这几个主要因素：体检、实验室检查、疾病诊断、病史、治疗和入选/排除标准。而这几个因素互相关联。比如异常的空腹血糖11.7MMOL/L，就应该联想到下面几个疑问：
病人有没有糖尿病?要查看住院病历的既往史和疾病诊断。如果有糖尿病是否违反了入排标准?查看入排标准。
病人有没有服用降糖药物或者使用胰岛素?查看伴随用药记录，如果有使用这些药物，是否违反入排，是否使用了禁用药物。
同时，当你看到伴随用药，也要联想到伴随疾病和化验单及AE的判定。
横向核查指各病例之间医学判断的一致性、研究者/SC在访视当天的可操作性。
例如，某天研究者共随访了5为患者，可是抽血时间都写得是9:20，这就是问题。同时对于白细胞比如4.5访视2判定正常，访视伞4.4判定异常，这就是前后判定标准是否一致的问题。
同时还要注意原始资料的可溯源性、原始性、精确性、同时性、可阅读性。
中心监查的建议
SDV的流程一般是什么样的，有什么建议。
1、提前或准时到达中心
2、核查ICF
3、核查方案违反情况
4、清点药物/核查生物样本
5、核查SOP表格记录
6、SDV及CRF回收
7、核查及更新研究者文件夹
8、核实研究成员是否有变动、仪器设备、资质证书是否更新
9、核实是否有SAE漏报
10、登记中心访视记录表
监查结束
重点提一下原始数据核查：
原始文件核查一般包括纵向核查和横向核查：
(1)掌握受试者总体情况：通读原始病历、住院病历、医嘱单等原始资料，掌握患者的大致情况;
(2)完整性核查：原始资料上的每个数据是否齐全，有无缺漏，及不符合常规的数据，同时随时记录方案违背;
(3)逻辑性核查：运用医学知识，考虑受试者情况是否符合实际情况，伴随疾病、合并用药;
(4)一致性核查：该受试者前后访视各种数据是否连贯、医学判断是否一致，尤其是主要疗效指标、AE。
例如，IVRS/IWRS药物号分配通知--药物号码/随机号—药瓶上的药物号—药物库存表—发药记录表—原始病历—CRF ，以点串线，各个逻辑关系要对应。
SDV过程中，一定要确保CRF的每一个数据都要找到相应的原始数据。
中心监查后续工作
一个完整的监查完成后，我们要完成相应的监查报告。好的监查报告就是发现问题，反映问题，解决问题。反映问题主要从研究的里程碑事件、病人入组、数据质量等几个方面去归纳。不同阶段，侧重点不一样。启动阶段，取得研究开展必须的(如伦理委员会批件、临床研究合同签署)是主要的里程碑事件。里程碑事件主要有伦理委员会批件、首例患者入组、最后一名患者入组、最后一名患者完成随访、数据库锁定、临床研究报告。入组阶段。研究中心的入组问题及碰到的问题是重点;正常监查阶段，数据质量问题是重点。而新药和器械的注册临床试验，不良事件特别是严重不良事件的及时、规范的报告也是重点之一。
监查过程中发现的方案违背主要由以下几类：
违反随访时间窗口
漏做了某项试验操作或没有按照方案要求进行操作
随机/发药上的方案违背
盲法试验中的错误的，没有必要的揭盲
入排标准的违背
试验正常进行中，为了保证一个中心有序的、高质量的完成临床试验。我们就要洞察没有一个可能出问题的防患于未然。和研究者通过各种方式保持沟通。除去必要的电话、现场交流可以利用好以下的工具：
研究通讯：实验进展，分享经验教训，代表性问题剖析
病人追踪表：让患者随访一目了然
研究流程图：按照流程，减少忙乱和漏项的错误
入组监测图：保证按照既定计划进行，分析差距
联系表：保证沟通的顺畅
中心监查其他建议
按时、保质、保量完成监查任务。我们还要预防脱落。而预防患者脱落最核心的措施是鼓励医生主动去联系患者。此外，减少患者随访时的麻烦，如
事先和患者约好随访时间，确保患者来时有医生接待
安排好试验流程，不要让患者等太久
尽量提供独立的随访室
采取医生一位负责到底制，不要经常更换研究者
监查员可以督促这一目标的实现，措施有：
入组阶段留下患者的手机等有效信息甚至是家人的联系方式
协助研究者追踪患者的随访，使用随访表，时间到了督促研究者预约
对于未来随访的患者，提醒医生联系了解原因
协助医生优化随访操作流程，最好提供清晰的流程图
追踪研究中心的脱落率并了解原因
只有专业的素质和能力，才会把试验质量做到最好。
来源：药物临床试验网
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