借鉴欧美 立足中国，基于循证 求同存异 探索中国ACS/PCI患者围术期他汀治疗策略
2015/3/27 中国医学论坛报
作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 沈卫峰
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期的他汀类药物干预是减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者近期和远期不良事件的重要策略。既往有关他汀类药物的临床证据多来自西方人群数据，近年来在亚裔人群进行的他汀研究不断增加，这对亚裔人群的治疗更有参考意义。本文参考欧美研究同时结合亚裔人群证据，探索适合我国ACS患者的PCI围术期他汀管理策略。
ACS/PCI围术期强化他汀治疗东西方证据
严重不良心血管事件(MACE)是导致ACS患者PCI术后长期不良预后的重要原因；他汀类药物是预防PCI术后MACE的有力手段。一项纳入13个随机试验、共3341例PCI患者的荟萃分析显示，尽管PCI后所有患者均接受了他汀治疗，但术前接受高剂量他汀治疗的患者术后30天MACE发生率显著低于术前无他汀/低剂量他汀治疗的患者，提示强化他汀治疗的益处 [Circulation 2011,123(15):1622-32]。
欧美人群中进行的前瞻性、随机、双盲、单中心ROMAⅡ临床研究，纳入长期服用他汀类药物且行PCI的患者350例。结果证实，标准他汀治疗基础上再次给予高负荷剂量瑞舒伐他汀(40 mg)或阿托伐他汀(80 mg)，能够显著降低术后急性期肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，并进一步改善患者的无事件生存率，增加远期临床获益 [Int J Cardiol 2013,168(4):3715-20]。
总结欧美既往的随机对照试验(RCT)证据，可以看出瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可降低PCI术后MACE风险。然而，尽管欧美经验具有一定的参考价值，但其循证证据能否代表亚洲人群而被完全借鉴，值得我们进一步探讨。
如西方国家进行的ARMYDA-ACS研究入组171例非ST段抬高性ACS(NSTE-ACS)，结果证实，患者术前12 h给予阿托伐他汀80 mg，术前 2 h再给一次阿托伐他汀40 mg治疗，可显著降低NSTE-ACS患者PCI术后30天MACE、围术期心肌梗死和心肌损伤标记物峰值[J Am Coll Cardiol 2007,49:1272]。然而，在中国和韩国进行的ALPACS研究，尽管与ARMYDA-ACS 研究设计相似，却得到不同的结果。该研究结果显示，对于335例接受PCI 的NSTE-ACS患者，阿托伐他汀组(常规治疗基础上接受PCI术前12 h使用阿托伐他汀120 mg)与对照组(常规治疗)术后30 天MACE发生率无显著差异；在事后分析中，术后CK-MB水平升高的患者比例也无显著差异，未发现可能影响结果的混淆因素。韩国有关瑞舒伐他汀的RCT研究，入选既往未接受过他汀治疗的445例NSTE-ACS患者，比较PCI术前接受瑞舒伐他汀40 mg或安慰剂治疗(术后常规给予瑞舒伐他汀10 mg/d治疗)对PCI术后30天及1年MACE的作用。结果显示，瑞舒伐他汀强化治疗显著降低心肌损伤发生率(5.8%对11.4%，P=0.035，图1)。该研究表明，PCI术前单次使用大剂量瑞舒伐他汀能降低ACS患者围术期心肌损伤，具有心脏保护作用(Int J Cardiol 2009,137:246)。该研究被2011年ACC/ AHA /ACAI PCI指南引用，并指出，对于心肌梗死患者，PCI术前应用大剂量他汀是合理的。
图1 韩国研究结果证实，瑞舒伐他汀PCI术前负荷治疗心肌损伤发生率显著降低
另一项来自我国的前瞻性RCT旨在评估不同负荷剂量瑞舒伐他汀(术前12 h 20 mg，术前2 h 10 mg)或阿托伐他汀(术前12 h 80 mg，术前2 h 40 mg)治疗对NSTE-ACS患者PCI围术期应用的效果。随访3个月结果显示，瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组MACE发生率分别为2.13% 和10.64%(P=0.017)；随访6个月分别为5.32%和15.96%(P=0.018)，瑞舒伐他汀组MACE发生率显著低于阿托伐他汀组。心肌坏死标志物(升高大于正常上限3倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍)分析表明，瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组PCI围术期CK-MB升高率分别为6.38%和17.02%(P=0.023)，心肌肌钙蛋白I(cTNI)升高率分别为8.51% 和22.34%(P=0.009，图2)，两组也有显著差异。该研究显示，NSTE-ACS 患者PCI 围术期应用负荷量瑞舒伐他汀30 mg治疗较阿托伐他汀120 mg治疗有更好的抗炎作用和心脏保护作用[Journal of China Medical University 2013,42(3):235-239]。
图2 中国研究结果显示，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀显著降低围PCI术期心肌损伤发生率
他汀预防CIN的东西方证据
对比剂肾病(CIN)也是PCI围术期常见的不良并发症之一。
最新回顾性研究显示，行PCI的STEMI患者CIN发生率仅次于MACE，高达14.6% [Angiology 2014,65(5):402-7]。CIN可影响患者PCI的近期和远期预后，显著提高住院死亡率和术后1年死亡率。多因素回归分析显示，年龄>75岁、高敏C反应蛋白(hs-CRP)升高和估算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)可显著增加CIN风险[中华心血管病杂志 2013,41(5):394-8]。
2014年发表的一项纳入15项RCT的荟萃分析表明，他汀有效预防CIN发生 [Am J Med 2014,127(10):987-1000]。来自欧洲的PLATO-ACS研究提示，对于拟行早期PCI且未经他汀治疗的NSTE-ACS患者，早期使用大剂量瑞舒伐他汀(负荷剂量40 mg，继以20 mg/d)，可有效预防对比剂诱发的急性肾损伤(CI-AKI，6.7%对15.1%，P=0.001)，并改善短期临床预后。鉴于该研究结果，2014欧洲心肌血运重建指南建议中重度慢性肾病(CKD)患者应考虑短期、高剂量他汀治疗预防CIN。
TRACK-D研究进一步提供了瑞舒伐他汀预防中国患者CIN的证据。该研究纳入我国53个中心的2998例行冠脉或外周动脉诊断性血管造影或PCI的2型糖尿病合并2~3期CKD患者，分为瑞舒伐他汀组 (PCI术前2天到术后3天给予10 mg/d瑞舒伐他汀)和标准治疗组。结果显示，瑞舒伐他汀治疗显著降低2型糖尿病合并CKD 2~3期患者CI-AKI发生率(2.3%对3.9%，P=0.01，图3)，不良反应发生率与安慰剂无显著差异(2.6%对4.3%，P=0.02) [J Am Coll Cardiol 2014,63(1):62-70]。
图3 TRACK-D研究结果显示，瑞舒伐他汀治疗显著降DM+CKD患者CI-AKI 发生率
MACE和CIN作为ACS患者PCI术后最常见的合并症，可导致近期和远期临床不良预后。他汀类药物在ACS/PCI中的获益已被广泛证实。多项研究结果显示，这些药物可以显著降低ACS患者的MACE和CIN发生率，且长期使用可以稳定或逆转动脉粥样硬化斑块，显著降低心血管事件的复发。有鉴于此，国内外指南/共识一致推荐，ACS/PCI患者应长期接受他汀类药物治疗，并将LDL-C水平控制在< 1.8 mmol/L(70 mg/dl)和(或)LDL-C降幅≥50%。当然，我们在借鉴欧美经验的同时，应当着眼于基于亚洲患者的研究证据，探索适合我国患者的他汀治疗方案。
来自中国医学论坛报2015年3月26日A12版
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