他汀所致新发糖尿病风险的机制和对策

他汀所致新发糖尿病风险的机制和对策
2015/5/15 中国医学论坛报

     作者：第二军医大学附属长海医院邹大进

     METSIM研究：不同他汀所致新发糖尿病风险存在差异

     METSIM研究共纳入8749例年龄介于45~73岁的非糖尿病受试者，排除了已确诊的1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)或基线未能行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查者。其中，接受他汀治疗者2142例，辛伐他汀占65.9%、阿托伐他汀18.1%、瑞舒伐他汀8.6%、氟伐他汀3.8%、洛伐他汀2.3%、普伐他汀1.3%。新发糖尿病诊断标准为FPG≥7.0 mmol/ L、OGTT检测2h 餐后血糖(2h PG)≥11.1 mmol/L、或糖化血红蛋白(HbA_1c)≥6.5%(48 mmol/mol)。

     随访5.9年，最终发生625例新诊断T2DM。与未接受他汀治疗相比，他汀治疗组的糖尿病发病率显著升高(11.2%对5.8%，P<0.001)，他汀治疗使T2DM发病风险升高46%[校正风险比(HR)1.46，95%可信区间(CI)为1.22~1.74]。然而，不同类别的他汀所表现出来的新发T2DM风险是有差异的(图1)。该分析显示，阿托伐他汀和辛伐他汀分别使新发T2DM发病风险增加49%和21%(校正HR分别为1.49和1.21)，并呈剂量依赖性。辛伐他汀40或80 mg/d、10或20 mg/d组的糖尿病风险分别升高44%和28%，阿托伐他汀20或40 mg/d组的糖尿病风险升高37%。而其他类型他汀并未增加糖尿病风险。

     图1 不同类型他汀的新发T2DM风险

     他汀所致新发糖尿病的发病机制目前尚不明确。METSIM研究首次证实，他汀治疗可显著降低患者的胰岛素敏感性，这或许是其导致新发糖尿病的潜在机制。与未接受他汀治疗相比，他汀治疗使FPG最低水平组(<5.0 mmol/L)患者的胰岛素敏感性指标(Matsuda ISI)下降24.3%，胰岛素分泌量(DI)减少12%(P<0.01)；使2hPG最低水平组(<5.0 mmol/L)患者的Matsuda ISI下降19.5%(P<0.001)。且无论患者糖耐量受损程度如何，他汀治疗引起的Matsuda ISI下降在经混杂因素校正后与未接受他汀治疗相比仍有显著差异。其中，辛伐他汀或阿托伐他汀分别显著降低Matsuda ISI达21.9%和24.4%，分别减少DI达7.6%和7.4%。辛伐他汀或阿托伐他汀对胰岛素敏感性和分泌量的影响也呈现剂量相关性。前者10或20 mg/d、40或80 mg/d剂量组使胰岛素敏感性下降20.8%和25.4%，后者10 mg/d、20或40 mg/d剂量组使胰岛素敏感性下降16.6%和30.2%。METSIM是一项大规模通过检测糖代谢详细指标来研究不同他汀对新发糖尿病影响的研究，其结论相对可靠。

     LISTEN研究：瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著降低需强化降糖治疗的T2DM患者比例

     LISTEN研究同样证实了不同他汀对血糖影响的差异。该项在日本开展的多中心、开放标签、随机对照研究在1049例T2DM伴高胆固醇血症患者评估了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的降脂疗效和对糖代谢的影响。12个月随访结果显示，瑞舒伐他汀降低非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平的幅度与阿托伐他汀相似，分别下降32.86%和31.01%(P=0.0780)，但其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的幅度大于阿托伐他汀(?34.79%对?32.78%)。与基线相比，瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组患者HbA_{图2 患者转为更强化降糖治疗的累计发生率

     正确评估与对策对他汀致糖尿病发病率增加这一事实应该正确评估，每255例患者使用他汀治疗4年可能导致1例新发糖尿病，但他汀防治动脉粥样硬化性心脑血管疾病的效能非常强大，每255例患者使用他汀治疗使LDL-C降低1 mmol/L可以预防5.4例冠心病事件。因此应该服用他汀的人群，必须及时长期服用，在服用他汀的过程中每半年监测血糖变化，及时处理血糖升高的问题。

     就目前证据而言，他汀类药物的总体安全性和耐受性良好。加强对各类他汀与糖代谢影响的认识，将为临床医生选择他汀药物提供更好的临床决策依据，并最终改善患者预后。编辑：张丽丽





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