GIS 2015：铁过载治疗进展
2015/5/26 中国医学论坛报

    

    

     作者：山东大学齐鲁医院 侯明

     2015年3月17-18日，第10届全球铁过载峰会(GIS)在德国柏林召开。来自全球50多个国家的400余名儿科、内科、血液科及肿瘤科专家汇聚一堂，针对铁过载(IOL)相关性血液疾病的诊治新进展进行了深入探讨。本文精选输血依赖性地中海贫血(TDT)/非依赖性地中海贫血(NTDT)及骨髓增生异常综合征(MDS)患者铁过载相关的新进展和新理念以飨读者。

     聚焦MDS治疗策略

     在本届会议的MDS相关论坛中，论坛主席、美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Guillermo Garcia-Manero教授介绍了MDS分子异常方面的最新发现，以及这些分子异常对于MDS分类、预后的影响。南非自由州大学Vernon Louw教授对控制MDS患者血细胞减少的策略进行了回顾。意大利卡利亚里的Emanuele Angelucci教授则探讨了铁螯合治疗与铁过载MDS患者造血改善之间的相关性，同时评价了通过铁螯合治疗延长MDS患者生存时间的可能性。德国德累斯顿Carl Gustav Carus大学医院Uwe Platzbecker教授最后对目前MDS治疗指南进行了评论。

     Uwe Platzbecker指出，低危和高危MDS的治疗目的不同，前者以改善血细胞不足和提高生活质量(QoL)为主，后者则在于推迟疾病进展、延长生存期甚至寻求治愈。MDS患者的个体情况存在多样性，在选取治疗方案时应予以考虑。

     研究显示，铁螯合剂可以有效改善MDS患者的造血功能，延长患者的总生存期，因而对于国际预后评分系统(IPSS)评分低及血清铁蛋白(SF)(> 1000~2500 μg/L)的患者可以给予铁螯合剂治疗。

     Emanuele Angelucci指出，5年的随访已证实铁螯合(ICT)治疗(DFO，去铁胺)能明显改善MDS患者的造血功能，半数以上患者的红细胞输注需求明显减少，部分患者无需输注红细胞。近来，来自意大利、美国、韩国以及德国的多项研究数据均显示，地拉罗司(DFX)可以显著改善MDS患者的造血功能。DFX治疗可引起多系(包括红细胞、血小板及中性粒细胞)细胞的血液学反应(Blood 2010,116:摘要2912)。GIMEMA前瞻性研究显示，DFX治疗使15.5%的患者可在12个月的时间内无需输血(Eur J Haematol 2014,92:527)。

     相关机制研究表明，DFX可通过直接作用于肿瘤细胞(抑制NF-kB以及mTOR信号分子抑制肿瘤生长)或骨髓造血微环境，减少氧化产物(遏制造血功能)生成及氧化应激水平，促进内源性红细胞生成素的生成等机制促进造血。此外，包括GFM研究、Düsseldorf 注册研究、Belgian研究、IRON2、EUMDS以及US22前瞻性研究等多方面的证据显示，ICT可有效提高输血依赖MDS患者的临床预后及总体生存率。

     输血所致IOL及TDT患者的ICT治疗

     TDT患者需要长期输血，导致体内IOL，逐渐造成心脏、肝脏等多个重要脏器损伤，出现多种并发症甚至危及生命。英国伦敦大学学院的John B. Porter教授指出，铁螯合治疗可明显延长β-地中海贫血患者的生存时间。自上世纪70年代以来，IOL相关疾病患者的死亡率不断降低，这一过程伴随着螯合剂DFO、去铁酮(DFP)以及DFX的问世及应用。

     Porter教授在报告中指出，诊断IOL的两个最主要指标是SF和肝铁浓度(LIC)，且二者具有相关性。研究显示，当基线SF<4000 μg/L时，SF和LIC的变化呈正相关(Blood 2014,124:摘要52)。

     研究显示，在重度IOL患者中，DFX治疗18个月可使LIC降低27%(Ann Hematol 2010,89:405)。另据报道，DFX治疗5年可以降低患者肝脏及总铁负荷，起始治疗剂量为30 mg/(kg·d)组的LIC降低最明显、SF的变化最大(Blood 2011,118:884)。在获得LIC降低的同时，DFX治疗可同时降低心肌铁浓度，并使心肌MRI横向弛豫时间(T2*)得到显著改善(图1，Haematologica 2012,97:842)。CORDELIA研究显示，相比于DFO，DFX能使更多患者T2*恢复至正常水平；同时基线LIC越低，在1年之内DFX清除的心肌铁离子越多(Blood 2014,123:1447)。

    

     图1 DFX治疗3年，心肌T2*持续改善及心肌铁浓度降低

     2014年版国际地中海贫血学会(TIF)指南指出，控制IOL需从下述几个方面入手，即预防IOL、清除肝脏IOL、清除心脏IOL和应急性使用螯合剂。目前，已经可以对心脏IOL进行有效预防或治疗，从而能够显著延长患者生存期。虽然如此，我们仍需要在预防内分泌器官(特别是垂体前叶)铁沉积方面做得更好，这将会让患者获得更大受益。同时，对于年龄大于40岁的患者，我们需要充分考虑患者的QoL及并发症的情况。

     NTDT患者体内铁的过量吸收

     NTDT患者不需要频繁输血，但是无效造血导致胃肠道吸收铁增加，久而久之，患者也会存有IOL风险。美国艾莫利大学的Ali T. Taher教授指出，与TDT的病理改变不同，NTDT的肝脏病理改变表现为铁离子主要在实质细胞中沉积，而在TDT中，铁离子主要存在于Küpffer细胞内。近来发现，NTDT患者中IOL的程度远较以往所认为的严重，许多非输血依赖的地中海贫血患者面临严重的IOL，进而引发脑缺血、心衰、肝脏纤维化、血栓、骨质疏松甚至死亡。NTDT并发症最早可于10岁后开始出现，并随年龄的增加而增加(Br J Haematol 2010,150:486)。

     多变量分析结果显示，LIC每增加1 mg Fe/g肝组织干重，血栓形成、肺动脉高压、甲状腺功能减退、骨质疏松以及性腺机能减退等并发症发生的风险显著增加(Haematologica 2011,96:1605)。LIC≥5 mg Fe/g肝组织干重患者的死亡率明显高于LIC < 5 mg Fe/g肝组织干重的患者(84.7% vs. 50%，P< 0.001)(Blood Cells Mol Dis 2013,51:35)。

     铁螯合治疗可以清除过量铁、实现体内铁离子平衡、降低铁毒性对脏器的损伤，预防多种NTDT并发症。THALASSA研究是一项用以评估DFX治疗NTDT患者IOL的试验，其结果显示，两种DFX方案[5和10 mg/(kg·day)]均可明显降低LIC，10 mg/(kg·day)组下降更为明显(图2，Ann Hematol 2013,92:1485-93)。分析表明，DFX的有效性与患者年龄、性别、种族等因素无关(Am J Hematol 2013,88:503)。

    

     图2 DFX降低NTDT患者铁负荷

     小结IOL可造成MDS、TDT以及NTDT患者多个重要脏器损伤及多种并发症，随着对其认识的逐步加深，祛铁治疗的重要性正逐渐凸显出来。铁螯合剂的应用可有效祛除患者体内过量的铁，维持铁代谢的平衡，随着此类制剂的开发，使铁含量回归正常已不再是遥不可及的奢望。

    

    

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