降脂治疗防治ASCVD：IMPROVE-IT研究的里程碑意义
2015/7/1 中国医学论坛报
复旦大学附属华山医院心脏科 李勇
抗动脉粥样硬化的LDL-C假说
多项流行病学研究数据证实，在人体内血胆固醇水平升高可导致心肌梗死和冠心病死亡危险增加。弗雷明汉心脏研究表明，血胆固醇水平越高，发生心脑血管事件的危险越大，血胆固醇水平升高1%，冠心病危险因素增加2%。血总胆固醇(TC)水平>8.0 mmol/L的人群比<4.9 mmol/L的人群，冠心病风险增加7倍。来自美国、荷兰等七国16个队列共计12763名40~59岁男性随访10年的数据表明，心血管死亡率随着TC水平升高而上升。在多重危险因素干预(MRFIT)研究中，对361662例患者队列进行5年前瞻性随访观察显示，胆固醇水平降低1%，冠心病危险降低2%。
自20世纪70年代，一系列前瞻性随机对照研究表明，不论是严格饮食控制、外科小肠旁路分流手术以及抑制肠道胆固醇吸收治疗，还是贝特类、烟酸类药物在饮食控制的基础上显著降低TC，均能使冠心病风险明显降低；而且TC降低幅度越大，冠心病事件危险的降低幅度也越大。血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)占人体血浆TC的65%~70%，一般情况下，LDL-C与TC平行，LDL-C增高是动脉粥样硬化(AS)发生、发展的主要脂质危险因素。临床上已经采用LDL-C取代TC作为对冠心病及其他AS性疾病的危险性评估。
1994年发表的4S研究证实，每天20~40mg的辛伐他汀治疗合并高胆固醇血症的冠心病患者5.4年，血浆LDL-C降低达35%，全因死亡风险可降低30%(P= 0.0003)，冠心病死亡风险可降低42%，主要不良冠状动脉事件发生率降低34% (P<0.00001)。从此，他汀类药物不仅仅是降脂药物，而且成为冠心病的治疗药物。
随后完成的LIPID和CARE研究反复证实了长期普伐他汀治疗同样显著改善冠心病患者预后。事后分析表明，他汀治疗冠心病患者的心血管预后改善幅度与LDL-C降低幅度成正相关。2004年发表的在急性冠脉综合征(ACS)患者强化他汀治疗的PROVE-IT研究以及随后发表的HPS研究、TNT研究和IDEAL研究均表明，大剂量他汀降脂治疗，更大幅度降低血浆LDL-C水平能获得更显著的冠心病患者预后改善。此后，CTT汇总分析显示，他汀治疗每降低1.0 mmol/L的LDL-C，主要冠心病事件降低23%。
在糖尿病和高血压患者中完成的CARDS研究和ASCOT-LLA研究也显示出他汀治疗在胆固醇水平不高的高危人群中一级预防中的显著临床获益。JUPITER研究证实，在基线LDL-C为2.7 mmol/L合并C反应蛋白升高的非冠心病、非糖尿病人群中，瑞舒伐他汀20 mg将LDL-C降低至1.4 mmol/L，冠心病事件危险降低44%。
由此，从流行病学数据到前瞻性双盲临床试验均强烈支持胆固醇学说，即胆固醇(尤其是LDL-C)升高是致AS发生发展的直接而重要的因素。降脂治疗使胆固醇(LDL-C)水平低一些好一些。
抗动脉粥样硬化的他汀剂量假说
然而，大量基础研究结果提示，大剂量他汀药物存在降脂外[改善内皮功能、增加一氧化氮(NO)合成和释放、显著抑制炎症、减轻氧化应激以及抗血小板和微血栓]作用。在一些临床试验中观察到，LDL-C的降低幅度不能完全解释大剂量他汀治疗所获得的冠心病患者预后作用。尤其是在ACS患者中，抑制炎症、抗氧化应激以及改善内皮功能等效应，可能对大剂量他汀治疗的获益具有相当的贡献。
他汀联合其他降脂药物的研究如ACCORD研究(贝特+他汀)、AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究(烟酸+他汀)以及ILLUMINATE研究和Dal-HEART[胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂]显示，在强化他汀治疗的基础上，联合贝特、烟酸或CETP抑制剂均未能获得心血管预后的改善，其长期治疗的安全性和耐受性堪忧，甚至反而增加心血管风险。
尽管PROVE-IT研究未能证实大剂量他汀的降脂外作用能够转化为临床获益，但是，亦未能排除降脂外作用的贡献。而2007年发表的ARMYDA-ACS研究在171例行冠脉介入血运重建手术的ACS患者中，采用随机双盲试验设计，比较手术日大剂量阿托伐他汀负荷剂量(术前12小时80 mg+术前2小时40 mg)与安慰剂治疗(术后每天常规服用40 mg阿托伐他汀维持治疗)对术后一个月内不良心血管事件的影响，结果显示，大剂量阿托伐他汀负荷能显著降低围手术期心肌梗死发生率(5%对15%，P=0.04)以及术后一个月内不良心血管事件(心血管死亡+心肌梗死+靶血管再次手术)的危险(5% 对17%，P=0.01)。多因素分析提示，大剂量阿托伐他汀负荷对30天心血管事件危险降低的贡献权重达88%[风险比(HR)=0.12，P=0.004]。
因此，学术界也有人推崇抗AS的他汀剂量假说，认为他汀剂量越大，心血管保护作用越充分。
然而，2014年发表的中韩联合完成的ALPACKS试验采用与ARMYDA-ACS完全相同的研究设计，在316例ACS患者中进行的研究结果却显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀120 mg的负荷剂量未显示有益的心血管保护作用，对服药后8小时、24小时及30天的高敏C反应蛋白等炎症指标亦未见显著降低。
尽管如此，2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)治疗胆固醇降低成人AS性心血管疾病(ASCVD)危险指南根据现有降脂治疗的循证医学研究证据，采纳了他汀剂量假说的理念，强调对冠心病等已经确诊ASCVD患者须给予高强度(大剂量)他汀治疗，而不考虑降低LDL-C的目标值，也不推荐与其他降脂药物联合。
IMPROVE-IT研究的结果
实际上，仔细分析已有的他汀药物临床试验，就会发现，常规剂量他汀与安慰剂比较或最大剂量他汀与常规剂量他汀比较，出现心血管风险显著降低是因为LDL-C足够幅度的降低，如果LDL-C未能达到大于20%的进一步下降幅度，则即使是最大剂量他汀治疗，也未能显示出显著的心血管保护作用。因而，考察在足量他汀治疗基础上加用非他汀类降胆固醇药物的IMPROVE-IT研究倍受期待。该研究历时10年完成，在2014年11月AHA科学年会上首次公布研究结果，2015年6月3日，该研究全文在《新英格兰医学杂志》正式在线发表。
IMPROVE-IT研究是一项由研究者发起的随机双盲、活性药物对照、国际多中心临床试验，该研究在39个国家1158个研究中心共计纳入18144例起病10天内(平均5天)已经接受标准规范的ACS患者。单用辛伐他汀组LDL-C水平降至69.5 mg/dl，依折麦布+辛伐他汀组LDL-C水平降至53.7 mg/dl，依折麦布联合他汀治疗比单用他汀进一步降低LDL-C幅度达23%。
随访6年，单用辛伐他汀组和依折麦布+辛伐他汀组的首次心血管终点事件分别为2742例(34.7%)和2572例(32.7%)，依折麦布+辛伐他汀组较单用辛伐他汀组可降低更多心血管事件风险6.4%(P=0.016)，治疗50例患者就能预防一例事件(NNT=50)。其中，心肌梗死、缺血性脑卒中和心血管死亡+心肌梗死+脑卒中联合终点事件的相对危险分别降低13%(P=0.002)、21%(P=0.008)和10%(P=0.003)。安全性方面的结果显示，平均随访观察长达6年的研究期间，两组间肝脏和骨骼肌损伤以及癌症发病风险均相当。
然而，既往的降脂研究表明，降脂治疗时间越长，预防再次心血管事件发生的作用越大，累计所有心血管终点可能会有助于显示长期更严格控制LDL-C水平的有益作用。按照IMPROVE-IT研究设计，首要临床转归终点仅统计了随机分组治疗30天后的首次心血管转归终点事件。这可能会造成低估依折麦布+辛伐他汀治疗组的心血管获益，而统计所有首次及所有再次发生的终点事件，则可能更大幅度彰显他汀+依折麦布的临床获益。
2015年3月在ACC年会上，又进一步公布IMPROVE-IT研究所有临床转归终点的数据。结果显示，在累计发生的总共9545例事件中，首次事件共计5314例，第2次事件数为2297例，第3次发生的事件数为972例，第4次及以后发生的事件数为962例。与单用他汀相比，他汀+依折麦布减少发生第2次及以后主要终点事件达12%，所有主要终点事件减少9%(P=0.007)(图1)。减少发生第二次及以后冠心病事件(冠心病死亡+心肌梗死+紧急冠脉血运重建手术)达21%，所有冠心病事件减少15%(P=0.002)(图2)。所有非致死性心肌梗死减少13%(P=0.004)，所有致死性卒中减少23%(P=0.005)(图3)，所有心血管死亡+心肌梗死+脑卒中减少12%(P=0.002)。他汀+依折麦布治疗组所有心血管主要转归终点事件减少的获益主要来自于心肌梗死、卒中和紧急冠脉血运重建手术的降低。
IMPROVE-IT研究的理论价值及临床意义
理论价值：从LDL-C假说到LDL-C原则
IMPROVE-IT研究结果证实，即使在基线LDL-C较低水平时，进一步获得足够大幅度LDL-C降低，从70 mg/dl(1.8 mmol/L)降低至50 mg/dl(1.4 mmol/L)，或者降幅达>20%，即可获得心血管转归终点事件的显著减少。这种临床获益并非必须采用大剂量他汀治疗，而非他汀药物治疗(依折麦布)同样可以获得。因此，降脂治疗降低ASCVD风险来自于足够幅度的胆固醇(LDL-C)水平降低，而不是他汀药物的剂量。
毫无疑义，IMPROVE-IT研究具有重要的理论价值，它首次直接并强力证明降低胆固醇是防治ASCVD的关键所在，而不是降脂外的作用。它的结果将LDL-C假说转化为LDL-C原则：LDL-C低一些好一些。在抗AS和防治ASCVD领域，降LDL-C才是王道。
然而，遵循LDL-C原则，并非只有他汀联合依折麦布才能获得，在保证足够安全前提下使用足剂量他汀，以获得足够幅度LDL-C的降低，同样能够获得临床心血管预后的改善。
临床意义：他汀为基础的联合降脂
对临床实践而言，IMPROVE-IT研究是临床降脂治疗是防治ASCVD的又一个里程碑。它标志着降胆固醇治疗一个新时代的到来：联合降脂药物治疗(依折麦布+常规他汀剂量)将成为临床降脂治疗的主流策略。
即使接受高强度他汀治疗，冠心病患者仍然存在相当高的剩留风险。至少部分原因是来自于部分冠心病患者的基线LDL-C水平较高，即使使用强效他汀的最大推荐剂量亦未能将其LDL-C水平降至<70 mg/dl。然而，在临床上，一方面，相当多的医师和患者都对大剂量他汀长期治疗的安全性存在顾虑，临床实践中不能长期坚持高强度他汀治疗；另一方面，即使他汀剂量翻倍增加，其进一步降低LDL-C的幅度非常有限，平均仅仅更多下降6%，而与此同时，大剂量他汀的副作用和不良反应的风险却可能大幅度增加。而起始剂量(10 mg)的他汀已经起到最大剂量(80 mg)降脂作用的70%。
因此，他汀联合不同作用机制的降脂药物治疗，从理论上有可能获得协同降脂的疗效。IMPROVE-IT研究已经证实，常规剂量的他汀与选择性肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合，即可获得超越于他汀剂量翻倍的更大降脂幅度。并且在长期治疗中保持良好的(安慰剂样)安全性和耐受性。
降脂治疗防治ASCVD需要长期或者终生的用药。他汀药物依然是降低心血管基石。对那些基线LDL-C水平在70 mg/dl的冠心病患者，常规剂量的他汀(使LDL-C水平降低30%)即能将LDL-C降低至50 mg/dl。因此，并非每个冠心病患者都需要依折麦布+他汀治疗。对基线LDL-C水平>100 mg/dl的ASCVD患者，则起始就采取常规剂量他汀为基础联合依折麦布的治疗，就能获得大幅度LDL-C降低的疗效，并获得长期治疗安全和耐受。
遵循LDL-C原则，及早开始降脂，长期坚持治疗。常规剂量他汀或他汀联合依折麦布应成为临床医师和患者的优选治疗方案。
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