从抗血小板药物研发历史看30年抗栓理念变迁：抗栓治疗应安全与有效并重
2015/9/15 中国医学论坛报
作者：中国医学科学院阜外心血管病医院 杨跃进
我国每年约70万人死于冠心病，约占心血管死亡人数的五分之一。冠心病的主要死亡原因是以不稳定斑块破裂和血栓形成为主要病理基础的急性冠脉综合征(ACS)，抗血小板治疗是ACS的核心治疗策略。近30年以来，抗血小板药物经历了不断探索研发、循证试验、临床实践和安全评估的历程。本文通过回顾30年抗血小板研发史及相关循证研究(表)，从循证角度分析抗栓理念的变迁。
关键词一：有效抗栓
阿司匹林是首个被证实有抗血小板效应的药物，通过阻断血栓烷A2(TXA2)的形成而实现对血小板功能持续抑制。
但鉴于阿司匹林单一的抗血小板效应不足以使高危ACS患者获益，另一种更强效的口服抗血小板药物P2Y12受体抑制剂应运而生。P2Y12受体抑制剂的主要机制为干扰二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板活化，从而发挥抗血小板效应。
1991年，首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定首先获得美国食品与药物管理局(FDA)批准。然而，噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件(AEs)发生率高，很快被1997年获批上市的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷替代。
氯吡格雷是迄今临床应用最广、时间最长和研究证据最多的P2Y12抑制剂。早在1996年，CAPRIE研究就在高危缺血事件[新发缺血性卒中、心肌梗死(MI)或有症状的周围血管病(PAD)]患者中比较评估了氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性，证实氯吡格雷组缺血性卒中、MI或血管性死亡发生率显著低于阿司匹林组，胃肠道出血等AEs发生率也低于阿司匹林组。
其后，CURE研究证实，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗(DAPT)显著降低ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要复合终点事件发生率达20%，且患者致死性出血事件或出血性卒中发生率无显著差异。CURE研究标志着阿司匹林基础上联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的DAPT时代到来。
氯吡格雷的抗血小板获益确立后，抗血小板药物的研发并未停止。与氯吡格雷同属噻吩吡啶类的前体类P2Y12受体抑制剂普拉格雷，以及非前体类P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等相继研发和获批问世，这些新型P2Y12受体抑制剂显示了更强的抗血小板效应。例如，替格瑞洛作为活性药物，能够直接、可逆地作用于P2Y12受体并抑制腺苷摄取，抗血小板作用强。然而，更强的抗栓效应能否带来更佳的获益/风险比尚需进一步研究验证。
关键词二：中国证据
由于人种、医疗环境等的不同，中国本土的循证证据无疑对临床实践更具启示作用。与其他P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷有最多的中国患者研究证据和使用经验。
笔者所在医院等开展的COMMIT-CCS2研究共纳入45852例发病24h内入院的MI患者，其中大部分为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。研究表明，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷联合阿司匹林能够显著降低复合终点(死亡、再发MI和卒中)的相对风险9%和死亡风险7%，无论接受溶栓治疗与否均可获益，氯吡格雷组致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险较阿司匹林单药无显著差异。
另一项我国参与的CURRENT-OASIS7研究共纳入25086例(其中中国患者2000多例)计划接受早期(<72小时)有创治疗策略的ACS患者，证实PCI患者接受负荷600mg剂量后续用150mg剂量6天，继以75mg维持方案较标准剂量的氯吡格雷显著降低主要终点事件风险14%和确定的支架内血栓形成风险46%。与之相比，新型P2Y12受体抑制剂则需要更多的中国人群证据。
关键词三：权衡风险
伴随抗血小板治疗理念和策略的进一步发展，精准抗血小板和个体化抗血小板时代已逐步到来。更高的抗血小板治疗标准，要求我们在临床实践中不仅要考虑药物的疗效，更应当权衡风险，获得更高的获益/风险比。
权衡风险首先需平衡血管事件获益和出血事件风险。CAPRIE研究、CURE研究、CREDO研究和COMMIT-CCS2研究等大量随机对照试验(RCT)证据均显示了氯吡格雷单药及阿司匹林基础上联合氯吡格雷DAPT具有较低的大出血、致死性出血和颅内出血风险。新型抗血小板药物为进一步增加抗血小板疗效带来希望，然而更高的出血风险和AEs发生率等安全性问题，需要我们进一步评价其获益。
此外还需考虑联合抗血小板用药的安全性。WOEST研究证实，华法林联合氯吡格雷二联抗栓与华法林联合氯吡格雷、阿司匹林三联抗栓相比，总出血、多发性出血事件发生率和接受输血治疗率降低，同时不增加心血管事件风险。荟萃分析进一步显示，对于缺血性心脏病患者，氯吡格雷较安慰剂可有效降低卒中发生率，而其他P2Y12受体抑制剂在卒中预防方面与氯吡格雷相比并无显著增益[Eur Heart J2011;32(Abstract Suppl):555]。
基于更多的有效性和安全性证据、更高的获益/风险和更明确的中国应用证据，包括我国《2015 STEMI诊断和治疗指南》在内的多项指南中氯吡格雷的证据级别均高于其他P2Y12抑制剂，显示了权衡获益/风险对于优化抗血小板治疗的重要意义。
小结
纵观30年的抗血小板药物研发历程，既是对抗血小板不断深入的探索和干预历程，也是心血管专业工作者对减少血栓事件风险，改善患者生存预后的不懈奋斗历程。严谨科学的循证研究和真实世界的临床实践奠定了抗血小板在冠心病治疗策略中的基石地位，也砥砺出了疗效显著、获益充分和安全耐受的抗血小板药物。
与此同时，抗栓理念也经历了由抗栓效应为主、到改善获益为重、再到安全性和耐受性为先的转变。基于循证，遵循指南，安全与疗效并重，选择平衡获益与风险、早期和持续获益、依从性和联合用药更优的抗血小板方案，是切实改善ACS患者预后，实现质量抗栓的有效途径。
表 抗血小板30年研究回顾
研究名称
有效性结论
安全性结论
CAPRIE
(1996)
氯吡格雷较阿司匹林降低缺血性卒中、MI或血管性死亡风险
氯吡格雷和阿司匹林无显著差异
CURE
(2001)
氯吡格雷+阿司匹林DAPT较阿司匹林单药降低心血管死亡、非致死性MI或卒中发生率
致死性出血事件或出血性卒中发生率无显著差异
PCI-CURE
(2001)
PCI前氯吡格雷+阿司匹林DAPT减少PCI 后30天内主要终点事件发生率
两组严重出血事件发生率无显著差异
CREDO
(2002)
氯吡格雷长期(1年)治疗显著降低死亡、心肌梗死和卒中复合终点事件
大出血风险未见显著增加
COMMIT-CCS2
(2005)
氯吡格雷+阿司匹林DAPT较阿司匹林单药显著降低复合终点事件风险
致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险无显著差异
CLARITY-TIMI28
(2005)
阿司匹林+溶栓基础上加用氯吡格雷较安慰剂降低主要终点事件风险
不增加TIMI大出血和颅内出血发生率
PCI-CLARITY
(2005)
阿司匹林+溶栓+拟行PCI术前氯吡格雷预处理降低30天的心血管死亡、再发MI或卒中发生率
不增加TIMI大出血及小出血事件发生率
TRITON-TIMI38
(2008)
普拉格雷较氯吡格雷心血管死亡、非致死性MI、卒中事件发生率更低，但心血管死亡无差异
普拉格雷较氯吡格雷出血风险显著升高
PLATO
(2009)
替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低主要终点事件风险、全因死亡、MI或卒中发生率以及血管原因死亡率
替格瑞洛组非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关性主要出血和TIMI主要出血较氯吡格雷组显著升高，颅内出血、呼吸困难、室性间歇≥呼吸困难、室性间歇≥3秒等更常见
CURRENT-OASIS7
(2009)
双倍较标准剂量的氯吡格雷显著降低PCI主要终点事件风险
致死性出血及颅内出血无显著差异
WOEST
(2013)
华法林联合氯吡格雷二联抗栓较联合阿司匹林三联抗栓不增加缺血性事件风险
总出血、多发性出血事件发生率和接受输血治疗率降低
ACCOAST
(2013)
NSTE-ACS确诊患者行普拉格雷预处理较标准治疗未改善临床预后
普拉格雷预处理使NSTE-ACS患者的TIMI严重出血、致死性出血事件增加，早期出血风险亦增加
ATLANTIC
(2014)
替格瑞洛院前使用相比导管室使用主要终点及由死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建、支架血栓等组成的复合性次要终点风险无差异
主要安全性终点(48h和30天的非CABG出血)院前和院内没有差异
DAPT
(2014)
延长DAPT(氯吡格雷或普拉格雷联合阿司匹林)能够降低主要终点事件风险
不增加严重出血风险
PEGASUS-TIMI 54
(2015)
替格瑞洛较安慰剂显著降低心血管死亡、MI或卒中发生率
替格瑞洛TIMI严重出血较安慰剂发生率高
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