关注抗栓安全，加强临床监控：聚焦P2Y12受体抑制剂的安全性和依从性
2015/9/22 中国医学论坛报
作者：上海交通大学附属第六人民医院 魏盟
魏盟教授
对于急性冠脉综合征(ACS)患者，抗栓治疗无疑是一把“双刃剑”。药物在发挥血小板抑制作用的同时，以出血为主的不良反应事件(AEs)也带来了潜在的安全性隐患，导致ACS患者抗血小板治疗的获益大打折扣。2015欧洲心脏病学会(ESC)年会公布的最新非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)管理指南指出，缺血事件的预测因素和出血并发症显著相关，对不同患者个体应权衡缺血和出血风险，NSTE-ACS患者如无重度出血风险等禁忌证，建议在阿司匹林的基础上增加P2Y12抑制剂，维持治疗12个月(I类推荐，A级证据)；新版指南还强调，应当根据患者出血或缺血风险个体化确定双联抗血小板治疗(DAPT)的时间。本文基于循证证据，从P2Y12受体抑制剂的安全性和依从性角度出发，分析抗栓治疗安全和临床应对策略。
关注安全性：
让P2Y12抑制剂的前进之路更坚实
关注安全性 ACS患者是出血高危人群。GRACE研究表明，不同类型ACS患者严重出血的总体发生率高达3.9%，其中ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者严重出血发生率分别为4.8%和4.7%。对ACS患者应用CRUSADE评分结果显示，超过半数(54.1%)的患者具有中高危出血风险，且出血不仅影响当前的疗效还可影响预后，使30天、1年、3年的死亡风险增加。ACUITY研究进一步证实，大出血和(或)输血对ACS患者远期结局的持续影响甚至大于缺血。
消化道出血是抗血小板药物的主要不良反应，占PCI术后出血并发症的50%以上。VALIANT研究对14703例DAPT患者[心肌梗死后、左心功能不全和(或)心力衰竭]随访6个月的结果显示，上消化道出血发生率为0.37%；而对于PCI患者，脑出血的发生率高达2.5%。此外，出血事件是ACS患者再入院的常见原因，需对其加强重视。
尽管如此，近年来在使用新型P2Y12抑制剂时却相对忽视了对安全性的重视，2014年欧美新版相关指南纷纷强调了降低血栓事件的重要性，推崇使用新型P2Y12受体拮抗剂，而对出血风险高的患者应如何使用抗血小板药物却缺乏相应的推荐。
新型P2Y12受体抑制剂在抗血小板、减少血栓事件上较上市较久的P2Y12受体抑制剂有一定优势。TRITON-TIMI 38研究提示普拉格雷组患者较氯吡格雷组患者主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险更低(9.9%对12.1%)；PLATO研究提示替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低主要终点事件(血管原因死亡、心肌梗死或卒中)风险(9.8%对11.7%)。但这两种药物在减少血栓事件的同时，都显著增加了出血风险。TRITON-TIMI 38研究提示普拉格雷组患者较氯吡格雷组患者大出血(2.4%对1.8%，P=0.03)、致死性出血(0.4%对0.1%，P=0.002)风险显著升高，PLATO研究提示替格瑞洛组非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关性主要出血(4.5%对3.8%，P=0.03)和TIMI主要出血(2.8%对2.2%，P=0.03)风险较氯吡格雷组显著升高，颅内出血更常见(0.3%对0.2%，P=0.06)。
对于应用口服抗凝药物(OAC)的ACS患者，应用DAPT+OAC后出血风险会更高，而氯吡格雷因其安全性好，2015年ESC NSTE-ACS指南推荐，若患者出血风险较低，给予OAC+阿司匹林(75~100 mg/d)+ 氯吡格雷(75 mg/d)三联疗法维持治疗6个月，随后给予OAC+阿司匹林(75~100 mg/d)或氯吡格雷75 mg/d治疗至12个月(Ⅱa/C)；若患者出血风险高，给予OAC+阿司匹林(75~100 mg/d)+ 氯吡格雷(75 mg/d)三联疗法维持治疗1个月，随后给予OAC+阿司匹林(75~100 mg/d)或氯吡格雷75 mg/d治疗至12个月(Ⅱa/C)；不推荐替格瑞洛或普拉格雷作为三联疗法的一部分。
在临床实践中，出现不良事件对患者的实际影响非常突出，容易产生严重不良的医疗后果，因此更应该注意预防，以期减少不良事件的发生。
ACS患者应优选兼顾有效性和安全性的抗血小板药物 《2013 抗血小板治疗中国专家共识》建议，对于ACS患者，缺血可采用GRACE或TIMI风险评分系统，而出血可采用CRUSADE出血风险评分系统。比较两大评分系统后不难发现，心率、收缩压、血清肌酐水平和心力衰竭这4项评估指标是GRACE缺血评分和CRUSADE出血评分所共有的考量因素，这就表明ACS患者可能同时存在高缺血风险和高出血风险，在进行抗血小板治疗时应优选兼顾有效性和安全性的药物。
P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的安全性已被多项研究证实，其胃肠道出血发生风险较阿司匹林更低，非CABG相关性出血的发生率也分别较普拉格雷和替格瑞洛低34%和27%。
关注依从性：
让P2Y12抑制剂的治疗获益更长远
药物安全性是影响患者治疗依从性的重要因素。在评估P2Y12受体抑制剂的依从性时，需观察有无导致停药的严重AEs。大量循证研究证据和临床实践经验表明，氯吡格雷不仅具有较低的总体出血风险，且未发现具有显著性意义的严重AEs，其常见AEs包括皮疹、腹泻、腹痛、消化不良和消化道出血等，这些不良反应的发生率总体上相当于甚至低于中等剂量阿司匹林。
对于新型P2Y12受体抑制剂，目前应用经验显示了既往同类药物未报告的严重潜在AEs风险。
首先是呼吸困难。PLATO研究安全性结果提示我们，替格瑞洛组呼吸困难(包括轻、中、重度呼吸困难)的发生率显著高于氯吡格雷组，其中两组导致停药的呼吸困难发生率分别为0.9%和0.1%，其可能机制包括替格瑞洛抑制腺苷脱氨酶、抑制红细胞对腺苷摄取等，最终导致血浆中腺苷浓度的增加，腺苷与呼吸系统关键部位的腺苷受体结合后激活特异性敏感受体，导致呼吸困难相关AEs。
其次是缓慢型心律失常。PLATO研究应用24小时动态心电图监测显示，替格瑞洛组在第1周的室性间歇发生率显著高于氯吡格雷组(5.8%对3.6%，P=0.01)；另有病例报告了替格瑞洛导致窦房结功能不全和完全性房室传导阻滞，需要行临时起搏器安置术治疗[Int J Cardiol 2015, 182: 379；Int J Cardiol 2015,191: 56]。
再次是对肾功能的影响。PLATO研究表明，替格瑞洛组患者血清尿酸和肌酐水平自基线值的增加显著高于氯吡格雷组。另有病例报告替格瑞洛诱发的肾功能恶化可导致他汀诱发的横纹肌溶解[Neth J Med 2015, 73(3):136]。鉴于此，欧洲药品管理局曾建议开始服用替格瑞洛一个月后应检测肾功能。
用药方案是否简便也是临床医师需考虑的因素。ACS患者需长期行DAPT二级预防，对于目前依从性亟待提高的我国患者，对替格瑞洛一天两次、严格12小时间隔用药的坚持程度可能仍需要在临床真实世界应用中去探索和评估。此外，静脉应用的坎格雷洛等新型P2Y12受体抑制剂虽已获批但应用经验不多，也应加强监控。
小结：兼顾疗效安全，让抗栓不再进退两难
对ACS患者长期的DAPT管理应当兼顾安全性和依从性。依从性是安全性的承接，安全性影响了依从性。氯吡格雷近20年的临床广泛应用经验积累了大量安全性研究证据，在有效减少缺血事件发生的同时显示了较低的出血事件风险，无导致停药的严重不良事件，常见不良反应易处理，在普通患者和高危患者中应用指征广，较好地平衡了缺血获益和出血风险，获得了指南的首肯。
新型P2Y12受体抑制剂为DAPT提供了更多选择，在有效降低ACS患者心血管事件的同时，也增加了致命性出血、大出血和颅内出血等风险，严重、不易处理的AEs也显著影响了用药依从性，可能适用于急性期、低出血风险患者。
在使用新型抗血小板药物时，应当根据患者的情况来权衡利弊，合理、优化选择抗血小板药物，使患者获得最大净获益。
基于以上事实和临床情况，在制定ACS抗血小板治疗策略时应遵循以下原则。对于高缺血风险、拟行PCI患者，若评估患者的出血风险很低则可考虑选择新型P2Y12受体抑制剂进行DAPT治疗。对于高出血风险且缺血事件风险较低的患者，氯吡格雷则是优选DAPT药物，出血风险低缺血风险低的患者也适用氯吡格雷。对于缺血与出血风险均高的患者则应个体化、全面详细评估利弊，选择合适的抗血小板治疗方案，笔者认为在目前的医疗环境下，安全性更为重要。
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