[国际专家视角]GIOP干预要点——多因素与多效性
2015/9/24 中国医学论坛报
骨质疏松症被世界卫生组织定义为最常见的、重要的十大慢性疾病之一，而糖皮质激素诱导的骨质疏松(GIOP)则是最常见的继发性骨质疏松类型。8月16-23日，德国科隆大学西德骨质疏松中心主任约翰·里格(Johann D. Ringe)教授应邀来到中国在多地进行学术交流，梳理了活性维生素D及其类似物治疗GIOP的机制，并对阿法骨化醇有效治疗GIOP的临床证据进行了回顾。本文分享Ringe教授的主要观点以飨读者。
Johann D. Ringe教授
导致GIOP的多重因素和防治要点
GIOP 的发生机制可简述为三方面：糖皮质激素直接抑制成骨细胞的形成和胶原纤维的合成；糖皮质激素间接抑制胃肠道的钙吸收，促进尿钙排泄，造成血钙下降，导致甲状旁腺激素(PTH)水平升高；另外，糖皮质激素还可减少雌激素和睾酮的合成，抑制肾上腺分泌雄激素，进而增加破骨细胞的骨吸收作用。
此外还需强调的是，GIOP并非仅仅由于糖皮质激素对骨代谢的不良作用所引发。在糖皮质激素治疗导致肌肉萎缩、增加骨质丢失、增加跌倒、骨折发生风险的同时，全身潜在的慢性炎症性系统性疾病如类风湿性关节炎(RA)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病等也可增加骨质丢失；在疾病未得到充分控制的情形下，如使用糖皮质激素的剂量过低也会增加骨质疏松和骨折发生风险。
2011 年美国风湿病学会(ACR)GIOP 防治指南明确强调，糖皮质激素导致的骨量丢失是可以预防的，一旦发生须积极干预。指南推荐所有服用糖皮质激素的患者补充钙和维生素D(普通维生素D或活性维生素D)，以保持正常的钙平衡。目前批准用于治疗GIOP的药物有阿伦磷酸盐、利塞磷酸盐、降钙素、特立帕肽和阿法骨化醇等。德国2014年版骨质疏松指南推荐阿法骨化醇为治疗GIOP和绝经后骨质疏松的一线药物。
活性维生素D与普通维生素D的区别
研究显示，普通维生素D+钙剂不足以预防糖皮质激素诱导的骨质丢失，接受糖皮质激素治疗的患者经普通维生素D+钙剂干预3年，腰椎骨密度(BMD)与安慰剂治疗组相比无差异(J Rheumatol 1996,23:995)。英国一项随访5年的研究也证实，普通维生素D治疗后患者骨折风险并未降低(Lancet 2005,365: 1621)。
1993年发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 1993,328:1747)的一项研究表明，活性维生素D +钙剂可有效预防糖皮质激素诱发的骨质丢失，并且与是否添加降钙素无关。另有研究显示，即便是以大剂量糖皮质激素(> 30 mg/d)开始治疗的患者，活性维生素D前体药物阿法骨化醇仍可有效预防骨质丢失，治疗1年后干预组的平均腰椎BMD较基线升高0.39%，显著高于安慰剂组(P=0.01)(Osteoporos Int 1999,9:75)。
Ringe教授指出，普通维生素D需要通过两步羟化激活：首先在肝脏25位羟化为25羟维生素D3(25-OH-D3)，接着在肾脏1α位羟化成为1,25-双羟维生素D3，从而发挥生物学作用。相对于肝脏内大量的25羟化酶，肾脏内1α羟化酶是有限的，并会受到肾功能的影响，因此肾功能不全患者容易出现维生素D缺乏。而阿法骨化醇在关键的1α位已被羟化，避开了肾脏的羟化调节作用，仅需在肝脏等组织器官进行一步羟化即可激活。
因此，普通维生素D仅可作为一种营养补充有助于提高维生素D缺乏患者的血浆25(OH)D3水平，不能提高维生素D充足患者的1,25-(OH)2-D3水平。相较而言，阿法骨化醇则是治疗药物，是1,25-(OH)2-D3的前体，对维生素D缺乏或充足的患者均有效。在用于GIOP治疗时，阿法骨化醇可拮抗糖皮质激素所致的骨质减少和骨骼肌减少，因此对降低骨折风险具有双重效应。
阿法骨化醇的多效性是其用于治疗GIOP的有力保证(图1)。阿法骨化醇拮抗糖皮质激素诱发骨丢失的主要途径包括逆转小肠钙吸收的降低，恢复钙平衡；降低PTH水平，减少破骨细胞的骨吸收作用，减轻糖皮质激素对成骨细胞的抑制作用，恢复骨平衡。此外，阿法骨化醇还可提高肌细胞中维生素D的水平、促进肌肉代谢、增加肌力、减少跌倒风险；阿法骨化醇还具有抗炎、免疫调节的作用，对一些基础疾病如RA、COPD和克罗恩病有辅助治疗效应，并能减少器官移植术后免疫抑制剂的用量。
阿法骨化醇防治GIOP的多效性
2004年，由Ringe教授牵头的一项前瞻性研究首次直接对比了阿法骨化醇与普通维生素D治疗GIOP的作用(Rheumatol Int 2004,24:63)。该研究共纳入204 例GIOP患者，经基线评定后配对，再随机分入A组(1μg阿法骨化醇+500 mg钙)和B组(1000 IE 普通维生素D+500 mg钙)，每日口服，治疗3年。
结果显示，从治疗第24个月开始，阿法骨化醇组腰椎BMD平均变化率显著高于普通维生素D组；且在3年随访期内，阿法骨化醇使椎体骨折、非椎体骨折及所有骨折的新发生率分别降低59%、41%和52%(图2)。Ringe教授在报告中特别强调，回顾既往随机对照临床试验(RCT)可发现，BMD的增加与骨折风险降低之间并无较大关联，而阿法骨化醇降低骨折风险的作用最大。该项研究还显示，阿法骨化醇治疗组上腹部不适、高钙血症等不良反应发生率与普通维生素D相当；腰背痛平均评分在两组均有显著下降，但随着治疗时间的延长，阿法骨化醇的优势更明显。
针对绝经后骨质疏松患者的研究也显示，与安慰剂相比，接受阿法骨化醇治疗(1 μg/d)患者的椎体骨折率显著降低了70%(P<0.05)(Calcif Tissue Int 1994,54:370)。Ringe教授等进行的AIM研究在男性原发性和继发性骨质疏松(主要是GIOP)中比较了阿法骨化醇+钙剂和普通维生素D+钙剂两种疗法的疗效，再次证实阿法骨化醇治疗骨质疏松症的良好效果(Rheumatol Int 2013,33:637)。该研究显示，与普通维生素D相比，阿法骨化醇治疗组患者研究期间的跌倒发生率显著降低50%(P=0.04)，阿法骨化醇组椎体骨折及非椎体骨折发生率较普通维生素D组显著降低48%，随访2年的总体骨折发生率也明显降低(34%对69%，P<0.003)。
对于应用阿法骨化醇的标准剂量和注意事项，Ringe教授建议，1 μg/d阿法骨化醇+500 mg 钙剂适用于骨质疏松治疗，而0.5 μg/ d阿法骨化醇 + 500 mg 钙剂可用于骨质疏松症的预防。在使用1 μg阿法骨化醇治疗时，要注意监测血钙和尿钙，并保持膳食中的钙或者钙剂补充，此外，患者的25-OH-D3水平须保持正常。
Ringe教授围绕GIOP的发病机制和阿法骨化醇防治GIOP的临床研究证据进行了全面探讨，并指出，阿法骨化醇对骨骼和肌肉具有独特的双重效应，能提高GIOP患者的骨质量和骨密度，减少骨吸收，促进成骨，增加肌力，并最终减少跌倒和骨折的发生，在GIOP防治中具有重要临床价值。(晓铮 整理)
本文摘自《中国医学论坛报》2015年9月24日A10版
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