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2015/12/21 中国医学论坛报
DPP-4抑制剂利格列汀有助实现
2型糖尿病患者的有效、安全和简化管理
邹大进教授
第二军医大学附属长海医院 邹大进
我国2型糖尿病(T2DM)防治形式严峻，如何针对我国T2DM患者的实际情况选择口服降糖药物，以期实现T2DM的简化管理等是医患双方面临的严峻问题。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂如利格列汀等具有有效、安全降糖的特点，本文将围绕此新型降糖药物对糖尿病患者管理的意义进行探讨。
我国T2DM患者面临多重挑战
我国T2DM患者病情复杂，体现在发病率高(尤其老年人群发病率高)、口服降糖药(OAD)联合用药比例高、血糖达标率低以及并发症多(合并肾功能减退和肝功能异常比例较高)等方面。
与此同时，中国医生的诊疗时间有限(每位患者不足6分30秒)，因此难以针对每一例患者(例如根据肝肾功能调整剂量等)进行充分考量，详尽的患者教育也较难实现。
为应对我国T2DM患者面临的多重挑战，应选择适合我国患者特点的OAD，实现有效、安全和简便的血糖管理。理想的口服降糖药物首先应能够强效、持久地控制血糖水平，同时兼顾安全性(例如较低的低血糖风险、较高的治疗耐受性和较少的药物相互作用)。此外，还应当考虑OAD治疗的简便性，即治疗方案简单，无需根据肝肾功能调整剂量，这样既能提高患者依从性，亦减少了医生的诊疗负担。
获益为先，利格列汀单药强效持久控制血糖
DPP-4抑制剂是一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分解代谢而起作用的新型OAD。一项纳入49项随机对照试验(RCT)的荟萃分析[OpenMed 2011, 5(1): e35]比较了二甲双胍控制不佳的T2DM患者加用其他OAD对血糖达标的作用，证实DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白(HbA1c)的效果与其他OAD或胰岛素无显著性差异，同时DPP-4抑制剂不增加低血糖、体重增加以及肾功能、胃肠道和心血管等不良事件(AE)风险，因此获得指南认可。
利格列汀是一种创新型非拟肽类DPP-4抑制剂，RCT证据显示了利格列汀单药和联合用药获益。
首先，利格列汀方案有效促进血糖达标。对3项为期24周、涉及2588例患者的随机、平行、安慰剂对照Ⅲ期临床研究进行的汇总分析[J Diabetes Complications 2013, 27(3): 274]评价了利格列汀5 mg单药、联合二甲双胍、联合二甲双胍和磺脲类对T2DM患者的有效性和安全性。结果表明，对于基线平均HbA1c为9.4%的患者，利格列汀方案24周HbA1c总体降幅高达1.2%(安慰剂组为0.4%)。三项RCT[Diabetes Obes Metab 2012, 14(4): 348; Curr Med Res Opin 2012,28(9): 1465; Curr Med Res Opin 2013, 29(8): 921]证实，采用利格列汀5 mg单药、联合二甲双胍、联合二甲双胍及磺脲类方案校正后患者HbA1c自基线分别降低0.87%、0.80%和0.68%(图)。
其次，利格列汀方案降糖作用持久。《柳叶刀》[Lancet 2012, 380(9840):475]杂志发表的一项长期、平行组、活性药对照、非劣效性RCT显示，T2DM患者(HbA1c 6.5%~10.0%)接受利格列汀(5 mg每日1次，n=777)或格列美脲(1~4 mg每日1次，n=775)治疗104周后，两组平均HbA1c降低相似，差异无显著性。此外，利格列汀组患者低血糖及严重低血糖事件更少。
最后，利格列汀方案的AE风险更低。《柳叶刀》发表的研究同时显示，与格列美脲相比，利格列汀治疗104周低血糖事件风险下降了79%(7%对36%)，其中96%接受利格列汀治疗达标的患者未发生低血糖。体重方面，与格列美脲相比，利格列汀减少相对体重达2.7 kg。此外，利格列汀组患者心血管事件风险显著降低(相对风险比0.46，P=0.0213)。
综上所述，利格列汀作为降糖作用强、适用人群广、不良反应少的一种口服降糖药物，符合我国T2DM患者的实际特点。2013《中国2型糖尿病防治指南》也将DPP-4抑制剂纳入联合用药方案。
国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准利格列汀用于单药、与二甲双胍二联、与二甲双胍和磺脲类三联治疗以促进血糖达标。
安全为本，利格列汀无需依肝肾功能调整剂量
肾功能对经肾脏代谢或排泄的药物血药浓度具影响。对于糖尿病肾病尤其是肾功能不全的患者，某些药物经肾排泄减少或其活性代谢产物的清除减少，可引起低血糖等不良反应。研究数据显示，我国T2DM患者60%以上可能已经合并慢性肾脏病(CKD)。此外，60%糖尿病患者伴有肾功能危险因素，例如高血压和微量白蛋白尿等。因此，伴有CKD的糖尿病患者应用OAD时，均应注意其肾脏安全性，肾功能不全的患者可优先选择从肾脏排泄较少的OAD。此外，我国T2DM患者合并肝功能受损比例也较高，其中合并非酒精性脂肪性肝(NAFLD)比例高达75.18%。
与其他主要通过肾脏代谢的DPP-4抑制剂不同，利格列汀口服给药经肾脏排泄量低至用药量的5%，药物主要通过胆汁和肠道排泄，不经肝脏代谢；90%以原型经肝脏排出，仅约10%为无活性代谢产物。上述药代动力学特点决定了利格列汀在T2DM患者体内的代谢基本不受其肾脏和肝脏功能影响。研究显示，利格列汀5 mg单剂量在不同肾功能，包括肾功能正常至轻、中、重度肾功能不全，及终末期肾病(ESRD)并接受透析治疗患者中的暴露水平无显著性差异；在不同程度肝功能不全患者中的暴露水平与肝功能正常者相似。因此，与二甲双胍、磺脲类、阿卡波糖、GLP-1类似物和其他DPP-4抑制剂需要根据患者肝肾功能受损的严重程度调整剂量、甚至禁忌应用不同，利格列汀无需根据肝肾功能调整剂量，也无需进行额外的用药监测，兼顾了用药安全性和简便性。
因此，经过中国CFDA、美国美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准，利格列汀成为唯一在T2DM患者中无需根据肝肾功能进行剂量调整的DPP-4抑制剂，也是相关指南推荐的用于不同肝肾功能状态患者时无需调整剂量的DPP-4抑制剂。
机制为源，利格列汀有助糖尿病简化管理
利格列汀有效性和安全性的平衡源于药物结构和作用机制。利格列汀是基于黄嘌呤类衍生物的新型DPP-4抑制剂，对DPP-4酶具有高亲和力和选择性。
利格列汀的结构平衡了亲脂性和亲水性，有效避开肾脏代谢途径，以非活性代谢方式经肝脏排泄，因此肝肾功能不全的患者无需调整剂量。
我国糖尿病负担重、患者管理难度大、医疗资源相对有限的现况决定糖尿病简化管理的必要性。应用利格列汀时无需考虑可能合并的肝肾疾病，适用于不同年龄、病程和体重成年患者；低血糖等AE发生率低，药物相互作用风险小，因此用药更安全；治疗方案简便，医患沟通和实践更加轻松。
在降糖药物层出不穷、种类繁多的今天，科学选择OAD、实现有效血糖管理成为T2DM治疗的关键问题之一。RCT证据显示新型DPP-4抑制剂利格列汀单药、联合用药显示了有效降低HbA1c和血糖水平，长期治疗血糖达标率高，低血糖、体重增加、心血管风险低，适合不同年龄和病程的患者，无需根据肝肾功能调整剂量，治疗方案简便，显示了良好的有效性、安全性及耐受性，为面临多重挑战的我国T2DM患者提供了有效、安全和简化的血糖管理策略。
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