“西胍”组合，控糖有术
2015/12/31 中国医学论坛报
西格列汀及西格列汀联合二甲双胍固定复方制剂
治疗T2DM疗效和安全性得到证实
2015年12月9~12日，中华医学会糖尿病学分会(CDS)第十九次全国学术会议在江苏省苏州市召开。期间，西格列汀及西格列汀联合二甲双胍固定复方制剂(捷诺维&捷诺达)卫星会于10日如期举行，来自全国各地的糖尿病领域医生及专家参加了会议。
周智广教授
潘长玉教授
会议邀请到中南大学附属湘雅二医院周智广教授和中国人民解放军总医院潘长玉教授担任主席，第二军医大学附属长海医院邹大进教授和中日友好医院杨文英教授分别围绕DPP-4抑制剂联合二甲双胍固定复方制剂的临床治疗优势及TECOS研究相关话题做了精彩报告。现将主要内容与读者分享。
DPP-4抑制剂联合二甲双胍固定复方制剂的临床治疗优势
作用机制互补，降糖疗效卓越
邹大进教授
邹大进教授在报告中指出，2型糖尿病(T2DM)患者应选择早期联合治疗方案以使血糖迅速达标。美国临床内分泌医师学会(AACE)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)、美国糖尿病学会(ADA)、中华医学会糖尿病学分会(CDS)均推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗T2DM。众所周知，T2DM发病机制主要包括β细胞功能缺陷、胰岛素抵抗、肝糖输出增加。西格列汀是葡萄糖依赖性的作用于α、β细胞的药物，可改善β细胞对血糖水平变化的反应，促进胰岛素的生物合成和释放，从而改善β细胞功能缺陷，还可通过提高活性肠促胰岛激素水平增加胰岛素的释放并降低胰高血糖素水平，减少肝糖输出。二甲双胍则直接作用于肝脏，增加胰岛素敏感性，达到减少肝糖输出和减轻胰岛素抵抗的作用。两者作用机制互补，全面针对T2DM的核心病理生理缺陷。
研究表明，西格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药进一步降低T2DM患者18周时的空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平(P<0.001)。西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM患者52周时，HbA1c达标(<7.0%)率达63%。
优化胰岛功能，延缓胰岛素使用
随机对照研究的结果表明，与二甲双胍联合磺脲类(格列吡嗪)相比，西格列汀联合二甲双胍降糖疗效相当，但有显著改善胰岛功能、增加胰岛素敏感性、低血糖发生风险低、降低患者体重的获益。
真实世界研究的结果如何？美国纳入3862例T2DM患者的真实世界研究比较了T2DM患者用药后1~6年进展至胰岛素治疗的情况，结果表明，与二甲双胍联合磺脲类治疗组相比，西格列汀联合二甲双胍治疗组患者维持治疗时间更长，使用胰岛素比例更低(P=0.0034)(图1)。
法国的真实世界研究(ODYSSéE)结果显示，二甲双胍联合磺脲类起始治疗在20.2个月(中位数)时显现出疗效不佳，需要加用第3种药物或胰岛素治疗，而西格列汀联合二甲双胍起始治疗维持良好疗效的时间可达43.2个月(中位数)(P<0.0001)。因此，西格列汀联合二甲双胍起始维持治疗较二甲双胍联合磺脲类更能长期有效控制血糖。且西格列汀联合二甲双胍组患者低血糖发生率更低。
简化用药方案，提高患者依从性
西格列汀和二甲双胍自由联合方案与固定复方制剂哪种更好？
研究结果显示，固定复方制剂较自由联合方案更有效降低HbA1c(P=0.002)。
为期5年的意大利回顾性队列分析纳入169375例T2DM患者，对比单药治疗、固定复方制剂治疗、自由联合方案治疗及转换治疗的患者依从性，结果显示，固定复方制剂在曾接受过降糖治疗和首次开始降糖治疗的患者中依从性均良好，分别为68.5%和67.4%；自由联合方案在曾接受过降糖治疗的患者中依从性尚可，为61.4%，但在首次开始降糖治疗的患者中仅为30.9%。表明复方制剂提高了患者的用药依从性。
TECOS研究：西格列汀心血管安全性研究主要研究结果
研究背景和设计
杨文英教授
杨文英教授指出，TECOS研究是一项大型、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评价西格列汀与安慰剂相比对心血管事件发生率影响。研究与常规糖尿病治疗相结合，采用实用性研究设计，目的是证实T2DM患者在常规治疗基础上加用西格列汀，心血管事件发生风险非劣效于不加用西格列汀的常规治疗。主要复合心血管终点为至首次发生心血管相关死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院事件的时间；次要复合心血管终点为至首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管相关死亡的时间。主要入选患者为接受稳定剂量二甲双胍、吡格列酮或磺脲类单药治疗或2种药物联合治疗，以及稳定剂量胰岛素治疗，年龄≥50岁的T2DM患者。参与该研究的国家或地区覆盖北美、拉丁美洲、西欧、东欧和亚太地区。自2008年底至2012年共纳入14671例患者，其中亚太地区占31.1%。所有患者纳入意向治疗(ITT)分析后，随机分为西格列汀组(7332例，亚洲患者占22.6%)和安慰剂组(7339例，亚洲患者占22.0%)。两组患者糖尿病病程平均均为11.6年，HbA1c为7.2%，基线特征均衡可比。
研究结果
主要、次要研究终点的中位随访时间分别为2.84年和2.87年。研究结果显示，西格列汀组和安慰剂组HbA1c水平仅存在微小差异(总体最小二乘法平均差为-0.29%)；西格列汀组主要复合心血管终点发生率为11.4%，安慰剂组为11.6%，西格列汀与安慰剂相比呈非劣效性(P<0.001)，未显示优效(P=0.645)(图2)；次要复合心血管终点西格列汀和安慰剂组发生率均为10.2%，西格列汀与安慰剂相比呈非劣效性，未显示优效(P=0.844)。
其他终点结果显示，西格列汀与安慰剂治疗组相比，未增加心衰入院率(P=0.983)；严重低血糖事件发生率(P=0.33)、全因死亡发生率(P=0.88)均无显著性差异。西格列汀组确诊的恶性肿瘤发生率为3.7%，安慰剂组为4.0%，组间无显著性差异(P=0.27)。总体来说，确诊急性胰腺炎事件发生少见，西格列汀组发生的患者数(23例，占比0.3%)多于安慰剂组(12例，占比0.2%)，但组间无显著性差异(P=0.065)。确诊胰腺癌事件发生也较少见，但安慰剂组(14例，占比0.2%)发生患者数(9例，占比0.1%)高于西格列汀组，组间也未体现出差异(P=0.32)。然而，西格列汀需要起始长期胰岛素治疗的患者比例为9.7%，安慰剂组为13.2%，表明安慰剂组起始胰岛素的患者比例显著高于西格列汀组(P<0.001)。开始加用其他降糖药物的患者比例，安慰剂组也明显高于西格列汀组(P<0.001)。
研究总结
TECOS做为一项心血管安全性研究，旨在通过西格列汀与安慰剂达到相同的血糖水平，将血糖作为混杂因素可能对研究终点事件产生的影响最小化。研究结果显示西格列汀和安慰剂治疗HbA1c水平仅存在微小差异，西格列汀在心血管安全性方面与安慰剂无显著差异。此外，与西格列汀组相比，安慰剂组患者起始胰岛素治疗以及需要加用其他降糖药物的患者比例更高。(飞燕整理)
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