【ESC 2016聚焦抗凝】X-TRA和COLT-AF研究：LA/LAA血栓治疗策略

图1 CLOT-AF研究设计

     图2 X-TRA研究设计

     CLOT-AF研究从欧洲纳入156例接受标准抗凝治疗的患者(81.4%应用VKA)，患者的中位CHADS2和CHA2DS2-VASc评分≥2.0。研究表明，62.5%的患者血栓溶解，4例患者发生卒中或非中枢神经系统栓塞，1例患者大出血。

     X-TRA研究为期6周，纳入60例欧洲患者，中位CHADS2和CHA2DS2-VASc评分≥2.0，患者(81.7%)接受口服利伐沙班20mg每日一次治疗(18.3%接受15 mg)，平均治疗46天(图3)。研究表明，60.4%[95%可信区间(CI)46%~74%]的患者血栓完全溶解或缩小(修正意向治疗人群)(图3)。

     图3 X-TRA和CLOT-AF研究中的LA/LAA血栓减少或溶解情况

     此外，另一项亚组研究对X-TRA患者的基线和治疗末期生物标志物水平进行了分析，包括反映血栓形成的D-二聚体和纤溶酶原激活物抑制物 1(PAI-1)、反映血栓形成前状态的凝血酶原片段1+2(F1+2)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、反映内皮损伤或功能不全的血管性血友病因子(vWF)及炎症反应因子高敏白细胞介素-6(hsIL-6)和高敏C反应蛋白(hs-CRP)。

     图4 基线和利伐沙班治疗结束时的生物标志物水平

     结果显示，除PAI-1、hsIL-6和F1，2外，其他所有生物标志物的平均水平均较基线显著降低(图4)，线性模型P值：hsCRP 0.005，D-二聚体<0.001，vWF <0.001，TAT 0.022。分析发现一些生物标志物基线水平与临床参数和转归弱但显著相关，如hsIL-6基线水平升高与血栓完全溶解相关，hsCRP基线水平升高与治疗结束时血栓减少或溶解相关(表1)。

     表1 生物标志物基线水平和临床参数关系的多因素模型分析

     此外，一些生物标志物从基线到治疗结束的变化也与临床参数和转归相关，如PAI-1升高和治疗结束时血栓完全溶解相关(表2)。

     表2 生物标志物水平变化和临床参数关系的多因素模型分析

     总之，X-TRA研究中，利伐沙班治疗后有2/3的患者血栓减少或完全溶解，这与VKA治疗的CLOT-AF注册研究的回顾性参考数据及既往的观察性结果一致。这些结果提供了支持利伐沙班作为当前LA/LAA血栓标准治疗的替代治疗的应用证据，X-TRA亚组研究中生物标志物水平的降低也证实了Ⅹa因子抑制剂预期的药效学作用。研究也提示利伐沙班在常规临床实践中应用愈加广泛，并有良好的获益风险指标。(ESC 2016摘要：P2569，P2574)(沐雨译)



     曹克将教授

     江苏省人民医院医院曹克将教授：

     AF易导致心房血栓形成，有文献报导，90%以上的非瓣膜性AF患者其血栓来源于左心耳。在未经抗凝治疗的情况下，高危患者发生栓塞的风险增大。存在于左心房与左心耳的血栓是目前心脏介入手术的禁忌证。相关研究证实，华法林抗凝效果确切，但其有一些不足之处，其中包括效果不稳定、影响因素较多、起效慢和需要监测INR等。新型口服抗凝药物的抗凝效果与华法林相当，但其影响因素较少，起效快，不需要监测INR，尤其是致死性出血风险低。对于左心房和左心耳已有血栓的患者，应用新型口服抗凝药物治疗的效果尚不清楚，最近发表的利伐沙班的X-TRA研究回答了这个问题。该研究证实，对于LA/LAA患者，利伐沙班治疗6周，可使41.5%的血栓完全溶解，60.4%的血栓溶解或减少，而无卒中或非神经系统全身性栓塞及大出血的发生。而上述结果与CLOT-AF研究中VKA治疗的效果一致。考虑到NOAC相对于VKA的疗效和安全性，以及应用的方便性，利伐沙班未来有可能替代VKA成为LA/LAA血栓的标准治疗。

     在AF伴LA/LAA血栓患者中，NOAC作用机制的不同可能与影响血栓溶解的作用有关。Ⅹa因子是抑制血栓非常合适的靶点，有研究表明，抑制1分子Ⅹa因子的生成相当于抑制1000分子的凝血酶生成。直接凝血酶抑制剂可能较Ⅹa因子使蛋白C下调更多，继而会下调蛋白C介导的抗凝通路。本项X-TRA亚组研究结果表明，利伐沙班治疗会下调与炎症、血栓形成及内皮损伤有关的hs-CRP、D-二聚体和vWF水平，这可能是其在抗凝的同时，使血栓溶解的潜在机制之一。

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