【新药研发】CDE专家：创新性药物研发失败的原因
2015/4/13 经纬传奇
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作者：杨志敏
作者简介：副主任药师，国家食品药品监督管理局药品审评中心：主要从事药品技术审评工作。
[摘要] 通过对近年来在我国申报的创新性化学药品申请项目的审评情况以及不批准的原因进行系统分析，探求导致创新药研发失败的主要因素。分析结果显示，在11.4% 不批准的创新性药品申请中，41%为临床定位不合理，29% 为临床前安全性结果不支持临床方案。
创新性药品的研发是制药企业之间研发能力、资金水平竞争的过程，创新性药品研发的不断成功，意味着为公众解决了一个又一个医学问题，带来个人健康和公共卫生的利益，也为制药企业带来巨大的商业利益，我国政府一直致力于鼓励制药企业进行创新性药品的研发。与此同时，我们也必须充分地认识到创新性药品研发中的风险。本文针对近年来我国创新性药品技术审评中未获批准品种的情况进行分析研究，力求为我国制药企业提高创新性药物的研发能力提供参考。
为深入研究经药品审评中心(以下简称CDE)审评后末获批准的创新性药品的技术审评情况，本文对2005年1月1日至2008年12月31日之间进入CDE审评系统的创新性化学药品进行统计，就其中完成技术审评品种的审评结论情况和不批准品种的原因进行系统性分析。
1 方法与资料
选择2005年1月1日至2008年12月31日期间受理进入CDE审评系统，并完成技术审评报送国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)行政审批的创新性化学药品注册申请作为研究对象，注册申请按照化合物数量进行统计。
2 结果2.1 完成技术审评品种的情况
CDE于2005年1月1日至2008年12月31日期间受理并完成技术审评报送SFDA的创新性化学药品注册申请共161个，其中申报临床试验的申请149个，占92.5% ，申报上市的申请12个，占7.5% 。国外企业的申请为78个，占48.4% ，国内企业申请为83个，占51.6% 。
2.2 审评结论情况
在2005年至2008年期间受理并完成技术审评报送SFDA的161个创新性化学药品中，审评结论为批准临床试验的品种119个，占73.9% ，其中2006年批准35个，2007年批准40个，2008年批准44个。审评结论为批准上市的品种3个，占1.9% ，其中2007年批准2个，2008年批准1个。审评结论为不批准的品种共18个，占11.2% ，其中临床申请为17个，申报上市品种1个；国外公司申请2个，国内企业申请16个。企业自行申请终止审评品种共21个，占13% ，其中国外公司申请20个，国内企业申请1个。
2.3 不批准品种的原因
在全部18个审评结论为不批准的注册申请中，17个品种为申报临床试验的申请，占全部申请临床试验品种的11.4% ，1个品种为申请上市的品种，占全部申请上市品种的8% 。
在不批准临床试验的17个品种中，药效学结果显示不支持临床试验的品种8个，约占不批准原因的47% ；安全性研究结果不支持临床方案的品种5个，约占不批准原因的29% ；临床定位不适当的品种7个，约占不批准原因的41% ；质量不可控的品种4个，约占不批准原因的24% ；剂型选择不合理的品种1个，约占不批准原因的6% 。8个品种因为1项原因不批准，约占47% ，9个品种因为2项或以上的原因不批准，约占53% 。
不批准上市品种的原因为通过临床试验结果显示该品种使患者的获益(有效性)远小于风险(安全性)。
3 讨论
创新性药物的研发是一个艰辛、漫长而又充满挑战的过程，制药企业通常需要花费1O～15年的时间，超过10亿美元的资金投入，才能完成一个创新性药物从化合物的筛选、动物实验、临床试验最后获准上市成为真正的药品进入市场。随着创新性药品的上市，除了给患者带来利益之外，制药企业也同时获得了巨大的商业利益。由于创新性药品巨大商业利益的驱动，越来越多的制药企业在财力、人力、物力和技术能力积累到一定水平之后，开始涉足创新性药品的研发。以我国为例，在2000年之前，只有极少数国内的企业有能力进行创新性药物的自主研发，但对2005年到2008年我国的创新药申报情况分析，已有90家国内企业开始进行创新药研发 ，并已完成临床前相关研究向CDE提交申请进行临床试验。因此，从这个角度说明，我国的制药企业已经开始在创新性药品的研发领域中有所行动，这是令人欣喜的一面。
在另一方面，作为一个创新药研发起步晚，长期以来一直以仿制药研发为主国家，我们的制药企业对创新性药品研发规律的认识还不够深入，对研发风险的承受力还不足。由此，我们需要通过对别人成功经验的学习，更主要的是对失败教训的总结，提高制药企业的研发能力和抵御风险的能力。
对过去40年国外创新性药物研发的研究数据显示：在5 000～10 000个化合物经过筛选和研究后，仅有250个化合物能进入临床前的研究，而其中95%的化合物又将淘汰，仅有l0～15个化合物进入临床试验，临床试验的成功率为14% 左右，最终仅有1个化合物获得成功上市。所有获得成功的化合物的原因都是共同的，那就是达到了安全、有效和质量可控的标准，为患者带来了利益。但是，在其中那些失败的化合物被淘汰的原因就各不相同。
国外从事新药研发和管理科学研究的人员，也十分重视对创新药研发失败原因的探讨。2005年，由美国几个跨国制药行业的高层资深研发管理者、美国食品药品监督管理局药品审评与研究中心的前主任和一些与药物研究相关的著名大学教授组成的研究小组，开展了以针对了解创新药研发失败原因为目的的调查。通过调查发现，排列前10位的主要原因如下：
①在研发过程中，对新产品的差异性定位不足，没有确切地找到“市场优势”。
② 缺乏对研发初始提出的基本假设不断评估和校正。
③ 在药学研究、非临床研究和临床试验过程中，没有从不断获得研究数据中找出关键的问题以及决策的标准。
④ 没有选出正确的盐类、酯类或异构体以及剂型。
⑤ 未制定可持续研究的计划，即仅考虑下一步成功的计划，而没有制定对未预期结果出现时的对策。
⑥ 过分信赖非临床研究的数据。
⑦ 不了解和不理解管理要求。
⑧ 在对化合物认识还不够充分的情况下，过早使用验证性试验去求证结果。
⑨ 没有充分运用已获得的信息，未对已获得的研究数据进行充分的分析和抽提从而得到相关的提示。
⑩ 过分依赖过去的经验。
对上述原因进行归类，可显示创新药研发失败主要存在两方面的错误：一方面为概念性的错误，表现在对临床优势理解的不清晰、过度依赖非临床研究的数据、过早使用验证性研究设立的思路、对剂型选择不合理等，这些问题都属于创新药研发技术的问题；另一方面为程序性错误，表现在未制定非预期结果的研究计划、未明确关键的决策标准、过分依赖既往的经验等。
通过对具有丰富研究经验和较高研发水平国家总结的问题进行研究，并结合在我国创新性药物审评中未获通过品种的原因进行分析，可以显示，存在的问题有些与国外一致的，例如在我国失败的创新药的申请中，涉及临床定位的约占不批准品种的4l% ，剂型不合理约占6% ，质量不可控约占24% 。这些都是通过技术审评后，经评价机构和制药企业共同认可的问题，最终未获批准。上述数据说明，在创新药研发过程中，无论是有经验的制药企业，还是像国内一些起步不久的企业，都存在技术和程序两个方面容易导致失败的原因，只是内容和程度不完全相同，比如两者都共同存在临床定位没有优势、剂型选择不合理、对出现非预期状态的计划以及对管理要求的理解等方面的问题，而与研发经验丰富的跨国公司不一致的是，我们没有可以过度依赖的临床前研究数据和研发决策经验。
还有一些原因与圈外的调查结果不同，例如临床前药效学结果和安全性数据显示不支持临床试验的，这些原因涉及的品种比例达76% 。超过50% 的品种不批准的原因涉及2项或2项以上，尤其是临床前药效学的原因，与国外的研究正好相反，因为作为制药企业，通常更加关注有效性，这是研发是否成功的基本保证，如果没有可靠的有效性数据，后续的研究是绝不可能进行的，这也是国外制药企业过度依赖和信任临床前数据而导致失败的原因之一。而我国的不批准数据中，竞有47% 的品种临床前有效性不确定，这是创新药研发失败的巨大风险所在。这些数据说明了我国在创新药研发方面的不成熟和缺乏经验。
与美国的创新药审评程序不同 ，我国的创新药在完成了部分药学研究和非临床试验后，需要按照《药品注册管理办法》的要求进行申报，获准进行临床试验后，方可开始在人体进行临床试验，而美国的临床试验方案可以通过备案制度，美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)在30个工作日内如果没有发出不同意通知，企业就可按照提交的方案开始启动临床试验。在实际操作中，绝大多数失败的判断和研发终止的决定是由企业内部依据获得的研究数据，进行综合分析并做决策，是继续开发还是终止。因为在创新药研发的过程中，随着药物研发的不断深入，从非临床试验到人体试验，从I期临床试验到Ⅲ期临床试验，投入都会不断增加，通过研发获得的数据及时终止试验，避免在失败的项目上更多投入是理智的决策。经验丰富的制药企业会将有前景的新药不断推进研发，而风险较大或者研究数据不支持下一步研究的新药，制药企业会尽快终止开发，尽量减少损失。本文研究资料中国外企业在申报过程中提出自行终止研发的情况也说明了这一点。而我国在创新药的研发上经验不足，尤其是在对研究结果明显地显示其有效性和安全性存在问题，不支持进一步开发时，多数国内的企业仍采取了继续进行、不断推进的方式，出现在研究中的临床前有效性、安全性数据不支持后续研究时，仍继续推进的状况，最终经CDE审评不予批准。从另一个角度分析，这也是我国的药品注册管理体制中对创新药的管理是基于我国创新药研发的水平和现状，既体现了鼓励的思路，又需要监管部门予以评价后才能允许推进的原因。
针对起步晚但已开始涉足创新药研发领域的国内企业，应更多地研究、学习和了解创新药研发的规律，不断拓展思路，通过从别人和自己曾经的失败教训中分析原因，为后续的研究提供有价值的经验，也是提高研发能力的重要途径。(来源：《中国新药杂志》，2010年第1期)
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