【新药快讯】创新体现“熊彼特化”——从肿瘤治疗领域看中外新药开发差距
2015/5/25 经纬传奇

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     纵向一体化的产业研发联盟和以跨界资源整合为核心内容的医疗模式，正在彻底改变既定思维与时空维度，伴随根本性创新而发生的转型，成为医疗产业发展最大的特征。

     当下，全新的医疗革命正悄然来临，必将颠覆传统医疗的模式与理念。以大数据为基础的个性化医疗与干预方法，纵向一体化的产业研发联盟和以跨界资源整合为核心内容的医疗模式，正在彻底改变既定思维与时空维度，“熊彼特化”(即伴随根本性创新而发生的转型)成为医疗产业发展最大的特征。

     面对突如其来的冲击，我们是否做好了准备?今明两年是医药工业“十二五”规划结束和“十三五”规划启动的关键时期，尽管“十二五”期间产业取得了不小成就，但如果进行国际比较，笔者明显地感到，受制于多方原因，中国医药创新的步伐仍需进一步加快。特别是在新产品、新技术的应用方面，创新驱动更多地还是停留在表面或浅层面，加之制度设计方面的障碍，大多数患者并没能在第一时间享受到最新的产品与技术。

     展望“十三五”，应充分适应新一轮医疗革命的新要求，在新产品开发领域引入新思路、新机制、新资源，加快科研成果的产业化与商业化进程，努力实现后发优势。本文中，笔者希望通过在癌症等发病率较高的重点治疗领域查找国内外企业的差距，为下一步全面实施产业创新战略提供一些思路。

     以癌症治疗为例，我国的抗肿瘤市场规模约为800多亿元人民币，大体上分为三大类不同发展阶梯的药物：第一代产品主要作用于DNA复制和细胞分化，代表药物是烷化剂、氨基蝶呤、长春碱、紫杉醇等;第二代产品主要作用于与肿瘤生长相关的信号传导分子并具有靶向性的药物，包括单克隆抗体以及如替尼类的小分子靶向药物;第三代产品则更加直接靶向肿瘤细胞生长发展更为重要的细胞机制，如染色体修饰、热休克蛋白、分子伴侣和蛋白激酶等，典型药物包括硼替佐米、奥拉帕尼等。

     目前来看,本土药企的抗癌药物开发与国际先进水平相比还存在巨大差距。

     临床使用的国产抗癌药以一代产品为主，兼有部分二代产品。应该说，本土企业在靶向抗癌产品开发上可圈可点的地方尚不多，通过审批上市的单抗类抗癌药物包括：贝达药业的埃克替尼、北京百泰生物生产的泰欣生(尼妥珠单抗)、成都华神集团生产的利卡汀(单抗放射免疫靶向药物碘[131I])、上海美恩生物技术的唯美生(碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗)。还有约十多家企业正在申报单抗靶向药物，主要涉及阿达木单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗等品种。从申报的品种来看，存在一定扎堆申报的情况。

     以VEGF为靶点的贝伐珠单抗为例，已有1家仿制药厂家获临床批件，有4家在申请中。此外，本土企业针对同一靶点申报的情况较为突出，与欧美企业新药申报中靶向多元化的情况形成较大反差。

     近年来，在全球抗癌药领域兴起的免疫疗法、联合治疗和预测性生物标志物等备受关注，正在改变沿袭多年的癌症传统治疗方法。

     其中，免疫疗法已经成为手术、放疗、化疗外的第四种肿瘤治疗手段。据估计，2014年全球癌症免疫治疗市场总值约51亿美元，年复合增长率在30%以上。未来十年内将会用于60%晚期癌症的患者治疗，包括罗氏、GSK、诺华、辉瑞等众多跨国制药巨头在内的企业已介入相关领域的产品与技术开发。

     现阶段，重点研发肿瘤及病毒慢性感染疾病的自体免疫细胞治疗技术，包括CIK、NK、DC、CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1检查点抑制剂和T细胞技术及癌症治疗疫苗等，正成为企业开发的新宠。

     2011年，美国FDA批准施贵宝针对性阻断CTLA-4抑制信号的Ipilimumab上市，为首个批准上市的靶向免疫检查点药物，通过抑制细胞素性T淋巴细胞相关抗原4，增强免疫T细胞抗肿瘤的活性。2014年9月，以加速审批方式批准了默克PD-1抑制剂pembrolizumab(商品名：Keytruda)上市。百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)则于当年7月在日本获批，从而开创了黑色素瘤免疫治疗的新途径。

     PD-1/PD-L1检查点抑制剂的成功上市，表明其已逐渐成为具有一定成熟度的技术，治疗领域现以黑色素瘤为主，但先期研究成果显示，其对血液癌症、肺癌和肾癌有疗效之外，在膀胱癌、头颈癌等其他实体瘤也有疗效。相较而言，免疫疗法在实体瘤的应答率现普遍只有10%~20%，并有一定副作用，尤其是作为复方组合，需与不同的化疗或靶向疗法组合，依然具有不同程度的毒性。

     值得欣喜的是，2015年初，FDA接受了施贵宝开发的PD-1抑制剂Opdivo作为三线药物治疗鳞状非小细胞肺癌的上市申请，标志着免疫疗法开始进入实体瘤治疗。

     另值得一提的是，嵌合抗原受体T细胞疗法(CART-T)也是当下备受关注的新疗法。

     截至目前，CAR的发展经历了三代：第一代，CAR由识别肿瘤表面抗原的单链抗体(scFv)和免疫受体酪氨酸活化基序ITAM组成。早期实验证明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子分泌，不能长时间提供T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。第二、三代CAR则引入了共刺激分子信号序列(CM)，提高了T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，更有效地促进了细胞因子的释放，并具有免疫记忆功能，可长期在体内存活。

     CAR-T技术应用范围较为广泛，可针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等。当然，该种细胞治疗方法也有较大副作用，故严密监护至关重要。

     笔者留意到，近年来，包括清华源兴和百伊生科技等在内的国内企业正在开展相关的免疫细胞治疗，并取得了一定进展。但由于国内存在程序性审批、临床应用技术障碍等难题，免疫疗法并未得到广泛应用，依然处于发展初期。(来源：医药经济报)

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