【临床试验】中药上市后再评价的临床实施质量潜在风险及质量控制
2015/7/15 经纬传奇
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作者简介：李洪皎,副研究员，研究方向为中医临床研究质量控制、中医临床疗效评价方法。
摘要:针对临床研究实施过程进行有效的质量控制是研究结果真实性和科学性的有效保障。中药上市后临床再评价要求针对已上市药品的疗效、不良反应、联合用药和有效剂量等采用扩大化的临床试验进行考察，即要求在更大样本量、更广泛的患者群体中对药物进行再评价，上述情况增加了临床实施质量控制的难度。该研究结合“抗病毒口服液治疗感冒的上市后再评价”临床实施质量控制经验，以提高临床实施质量控制效率为目标，基于整体观角度综合研究目的、方案设计、临床实施过程，分析中药上市后再评价研究特点和质量控制风险，针对质量影响因素设计质量控制内容、明确重点核查内容、总结临床实施质量控制注意事项。期望本研究为开展中药上市后再评价的临床单位和质量控制相关人员提供参考。
药品上市后再评价要求扩大化的临床试验。上市后临床再评价要求针对已上市药品的疗效、不良反应、用药方案、联合用药、有效剂量、适应症、疗程和适宜人群等采用扩大化的临床试验进行考察，即要求在更大样本量、更广泛的患者群体中对药物进行再评价，其质量控制存在难度，已有学者从病例募集的现状与过程管理角度对药品上市后临床试验的质量控制进行了研究。随着中医药研究的深入与发展，中医药临床实施质量管理逐渐得到重视[]。Chang等发现中国参加国际多中心的药物临床试验实施质量水平不低于美国，但与发达国家比，缺乏对质量管理制度和人力的投入。美国食品药品管理局(food and drug administration,FDA)于2011年8月出台了基于风险进行临床试验监查的指导原则草案( guidance forindustry oversight of clinical inves-tigations-arisk-based approach tomonitoring)，针对风险开展临床监查，旨在提高临床研究质量控制效率。笔者在国家科技部“十一五”与“十二五”支撑计划中开展临床研究质量控制的经验也提示开展临床实施质量影响因素分析，是进行有效质量控制的基础。本研究结合“抗病毒口服液治疗感冒的上市后再评价”(以下简称感冒课题)临床实施质量控制的经验，分析中药上市后再评价临床实施质量影响因素，总结临床实施质量控制内容及质量控制注意事项。
1中药上市后再评价的临床实施质量潜在风险
中药上市后再评价临床实施质量潜在风险与其临床试验特点相关。中药上市后再评价多采用大样本、多中心、随机、对照试验设计以明确试验药物的疗效、不良反应、联合用药、最仕疗效剂量等。上述情况增加研究实施质量风险，需要针对潜在的质量风险制定质量控制内容。中药上市后再评价需要关注扩大样本后的安全性评价，根据笔者的经验，一些研究者对不良事件的理解和记录有待提高，如果研究者不重视不良事件的记录，在访视中忽视研究过程中发生的不良事件，则导致不良事件漏记。但也存在个别研究者采用不良事件引导性询问，受试者由于心理暗示，扩大不良事件。如何把握不良事件询问的方法、保证不良事件有效记录是值得思考的。同时要注意不良事件和不良反应的概念混淆。
临床研究者是临床方案的执行者，临床研究者带来的风险不仅局限于研究者是否按照研究操作者手册开展研究，近年来中医药疗效评价中量表的引入，一些研究设计中需要进行研究分工如疗效评价者、临床干预实施者。研究者数量、研究分工、实施中是否独立开展研究工作均影响研究实施质量，同时研究中心的研究背景、研究中心负责人管理经验和实施能力也影响其临床实施质量。
受试者依从性是研究质量关注的重点内容。上市后大规模临床试验在既定的时间内完成研究人组本身也是研究实施的难点，病例募集的质量控制关系到整个试验的成败，顺利募集受试者需要合适的方法。其风险包含受试者是否正确服用临床试验药物、是否正确理解量表并正确表达其真实状态、是否能在规定的时间窗内接受访视、是否能配合完成临床试验等。结合“抗病毒口服液治疗感冒的上市后再评价”列举研究实施过程质量潜在风险。
2中药上市后再评价的临床实施质量控制内容
针对上述质量风险分析，主要从以下8项内容进行质量控制。
2.1研究中心与主要研究者
课题负责人是否变动，如需变动需经过申办者和课题承担单位批准；研究中心是否变动，如变动需经过申办者和课题承担单位批准；招募受试者是否困难；何时记录研究中的信息；如何记录量表。
2.2研究药物
研究药物质量检测报告；如何验收、保管、发放、回收研究药物；研究药物验收/接收记录；研究药物的包装(重点是盲法)；研究药物保管条件及研究药物的数量。
2.3研究病历与病例报告表
清点全部研究病历数与人组例数是否一致；人组受试者是否签署知情同意书；研究病历是否按随访时点及时记录(按人组时间推算应完成的随访时点，查看相应记录，重点关注是否遗漏)；记录修改有证据或经得起合理解释；研究病历随访给药与药物使用记录一致。
2.4不良事件记录
不良事件记录是否规范；不良事件的随访符合方案规定(重点关注)；严重不良事件的处理与报告符合方案规定。
2.5培训情况
本机构研究人员的培训记录；记录签字的研究人员均经过培训授权。
2.6实验室检查情况
按随访时点查看相应的理化检查报告；理化检查如姓名、性别、年龄与病历一致性；实验室可溯源；治疗前正常但治疗后异常，或治疗前异常治疗后异常加重，均应填报不良事件。
2.7数据报告
数据录人员是否在规定的时间窗内填报电子CRF；如何回答疑问；电子CRF与研究病历一致性核对等。
2.8质量检查
是否有质量检查计划;是否有质量检查清单；质量检查员是否定期检查记录。
3中药上市后再评价的临床实施质量控制需要注意的问题
针对中药上市后再评价临床实施质量潜在风险与临床试验特点相关，必须规范化设计中药上市后再评价的研究方案，必要时请相关临床专家、临床研究方法学专家优化方案、细化研究操作者手册，尤其注重样本量的设计、不良事件和不良反应记录规定、疗效测量与评价的方法及研究中心研究能力的预判、研究设计中质量控制内容与方法应用等内容的合理。
同时注重研究者培训，笔者的经验是以研究中心现场培训的方法代替集中培训。培训是研究者方案执行规范性的基础保障，通常情况下，为了节省培训时间，课题组在研究启动时对各研究中心的主要研究者集中统一培训，由于现实客观条件限制，参与研究人员包含研究记录者、疗效评价者及研究护士等人员不能全部直接参加课题的集中培训，他们多由参加集中培训的人员回到研究中心后二次培训。既往开展质量控制与课题管理的经验提示，培训内容与方法直接影响研究实施的质量。因此，提出以研究中心现场培训方法代替原有的集中培训，要求所有研究人员务必接受培训后，赋予研究资格、具体培训内容见表2。
有学者指出，针对时间跨度大，试验过程中新研究者加人，强调培训不仅局限在临床试验启动时方案的培训，更要注重对于新加人研究者的培训。笔者在研究过程中发现，即使是经过了培训的研究者仍有可能没有理解或掌握培训内容，必要时针对个别研究者进行再次培训，直至所有研究者掌握培训内容，正确实施研究。
中医药研究设计与结果报告的质量日益受到关注，为了减少上市后再评价临床实施各类偏差，保证受试者安全及临床试验结果推广至人群后患者的安全，严格进行实施质量控制是至关重要的。本研究介绍了针对质量潜在风险的质量控制内容，旨在提高临床实施质量控制效率，根据“十一五”课题“中医药防治重大疑难疾病综合治疗方案优化与临床评价共性技术和质量控制研究”质量控制经验可以采用现场与远程交互的质量控制方法开展临床实施质量控制。此外，培养研究者正确认识质量控制的重要性，形成强烈的质量意识，也是质量控制人员的职责和使命。
摘自：《中国中药杂志》，2015年6月第12期
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