一致性评价，药企又一生死劫？
2016/3/6 经纬传奇
两会期间新法规就是多，CFDA都快养成大周六加班发文的好习惯了。可怜各大药企才刚被周五发布的《化学药品注册分类改革工作方案》焦虑了一晚，然后又注定要被国务院的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》纠结一周末。
一致性评价的deadline为何能一拖再拖？1
2013年7月，CFDA曾经给各药检所立下flag，在2013年内完成一致性评价。然而2016年到了，如下表所示，75个目标产品只有5个产品具有一致性评价征求方法(草案)，12个产品曾召开过方法研讨会，其它产品仍处于冷置状态。以上信息最终更新日期为2015年10月29日。在2015年10月期间，CFDA将一致性评价的责任定(tui)调(xie)为企业承担，中国食品药品检定研究院将工作重心转移为尽快出台一致性评价相关细则，而非继续钻研具体产品的质量一致性评价方案。既然国家做75个一致性评价的进度条都可以拖那么久，基药生产企业的进度条再缓个3年又如何呢？
2013年度仿制药质量一致性评价品种名单和方法研究承担单位汇总表
序号
品种名单
方法研究承担单位
信息发布时间
目前进度
1
缬沙坦胶囊
中国食品药品检定研究院
2
艾司唑仑片
中国食品药品检定研究院
2015年7月7日
已召开方法研讨会
3
利巴韦林胶囊
中国食品药品检定研究院
2015年8月4日
已召开方法研讨会
4
多潘立酮片
中国食品药品检定研究院
2015年8月4日、2015年9月2日
已召开方法研讨会
5
普伐他汀钠片
中国食品药品检定研究院
2015年8月4日
已召开方法研讨会
6
头孢克肟胶囊
中国食品药品检定研究院
2015年8月4日
已召开方法研讨会
7
双氯芬酸钠肠溶片*
北京市药品检验所
8
左炔诺孕酮片
北京市药品检验所
9
氟哌啶醇片
北京市药品检验所
10
卡托普利片*
上海市食品药品检验所
11
盐酸氨溴索片*
上海市食品药品检验所
2013年12月31日
已发布征求方法(草案)
12
司他夫定胶囊
上海市食品药品检验所
13
拉米夫定片
上海市食品药品检验所
14
盐酸氯丙嗪片
天津市药品检验所
15
氢化可的松片
天津市药品检验所
16
盐酸胺碘酮片
重庆市药品检验所
17
奈韦拉平片*
安徽省食品药品检验所
2014年2月21日
已发布征求方法(草案)
18
喹硫平片
安徽省食品药品检验所
19
阿卡波糖片
安徽省食品药品检验所
20
阿奇霉素片*
大连市食品药品检验所
21
格列吡嗪片*
大连市食品药品检验所
22
别嘌醇片
大连市食品药品检验所
23
地高辛片
福建省药品检验所
24
齐多夫定胶囊
福建省药品检验所
25
异烟肼片
甘肃省食品药品检验所
26
头孢呋辛酯片*
广东省食品药品检验所
2014年2月21日
已发布征求方法(草案)
27
阿莫西林胶囊
广东省食品药品检验所
2015年7月21日、2015年8月21日
已召开方法研讨会
28
法莫替丁片
广东省食品药品检验所
2015年7月21日
已召开方法研讨会
29
硫酸茚地那韦胶囊
广西壮族自治区食品药品检验所
30
盐酸二甲双胍片
广州市药品检验所
31
阿立哌唑片
贵州省食品药品检验所
32
氨茶碱片
海南省药品检验所
33
马来酸依那普利片*
河北省食品药品检验院
34
盐酸克林霉素胶囊
河北省食品药品检验院
35
苯磺酸氨氯地平片
河北省食品药品检验院
2015年7月7日
已召开方法研讨会
36
白消安片
河南省食品药品检验所
37
盐酸维拉帕米片
黑龙江省食品药品检验检测所
38
地西泮片
湖北省食品药品监督检验研究院
39
尼莫地平片*
湖南省食品药品检验研究院
40
醋酸泼尼松片
湖南省食品药品检验研究院
41
吡嗪酰胺片
吉林省食品药品检验所
42
硝酸异山梨酯片
吉林省食品药品检验所
43
酒石酸美托洛尔*
江苏省食品药品检验所
2013年12月31日
已发布征求方法(草案)
44
利福平片
江苏省食品药品检验所
45
利福平胶囊
江苏省食品药品检验所
46
奥美拉唑肠溶胶囊
江苏省食品药品检验所
47
盐酸异丙嗪片
江西省食品药品检验所
48
奋乃静片
江西省食品药品检验所
49
吲达帕胺片*
辽宁省食品药品检验所
50
氟康唑片
辽宁省食品药品检验所
51
地塞米松片
内蒙古自治区食品药品检验所
52
呋塞米片
内蒙古自治区食品药品检验所
53
阿苯达唑片
宁夏回族自治区药品检验所
2015年9月2日
已召开方法研讨会
54
乙酰唑胺片
青岛市药品检验所
55
氯雷他定片
厦门市药品检验所
2015年6月19日
已召开方法研讨会
56
阿司匹林肠溶片*
山东省食品药品检验所
57
卡马西平片
山东省食品药品检验所
58
辛伐他汀片*
四川省食品药品检验所
59
克拉霉素片
四川省食品药品检验所
60
盐酸环丙沙星片*
山西省食品药品检验所
61
醋酸甲羟孕酮片
山西省食品药品检验所
62
氢氯噻嗪片
山西省食品药品检验所
63
醋酸甲地孕酮片
山西省食品药品检验所
64
布洛芬片
陕西省食品药品检验所
2015年7月3日
已召开方法研讨会
65
利培酮片
陕西省食品药品检验所
2015年7月3日
已召开方法研讨会
66
盐酸贝那普利片
深圳市药品检验所
67
阿替洛尔片
武汉市食品药品监督检验所
68
利巴韦林片
新疆维吾尔自治区食品药品检验所
69
氨苯砜片
云南省食品药品检验所
70
盐酸特拉唑嗪片*
浙江省食品药品检验所
2013年12月31日
已发布征求方法(草案)
71
盐酸普罗帕酮片*
浙江省食品药品检验所
72
盐酸雷尼替丁胶囊
浙江省食品药品检验所
73
盐酸雷尼替丁片
浙江省食品药品检验所
74
氯吡格雷片
浙江省食品药品检验所
75
克林霉素磷酸酯胶囊
浙江省食品药品检验所
注：品种名单后标注*的为2012年试点品种,请于2013年7月31日前上报；其余品种请于2013年9月30日前上报。
利好出口企业？2
"国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。"
根据上述法则，企业可按新5.2类药(境外上市的非原研药品(包括原料药及其制剂)申请在境内上市)申报。现在不少省份的招标规则都将过一致性评价的药品与过期原研放在一个质量层次，这意味着只要证实目前同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品就可以获得通过一致性评价，这规则利好恒瑞、华海、海正这种一直坚持国际化的企业。
博弈与竞争？3
通过一致性评价的药品的激励是价格保护，用量保证和给予寡头竞争的地位。不通过一致性评价的药品是注销批文。
"鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。"
对于上文提到的，被视为过一致性评价的“在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品”对应的未有同等资格的国内竞争对手厂家(若存在的话)可能需要立即着手准备一致性评价了，只剩下3年的时间了。
实际上化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药并没有给予注销批文的确切时间表，从目前的注册上市难度而言，独家的产品暂时没有一致性评价的压力，然而当有其它仿制药厂家申报生产的时候，竞争厂家已经做好一致性评价的相关数据，一经获批即可获得一致性评价身份且在市场上抢夺独家的产品的销售量，独家产品的生产厂家必须在竞争对手获批前也同样获得一致性评价。需要通过一致性评价获得市场竞争地位的主要是用量大且实际(或参与招标竞争)生产厂家数超过3家的仿制药，这些厂家在利益驱动下会积极参与一致性评价。而2～3家实际生产厂家的仿制药，生产厂家将会是一种博弈与竞争共存的状态，如果其它厂家都不申报一致性评价，那么将没有一家生产企业争取过一致性评价，但是当有一家申报，其他家必然会跟进申报。
基药方面，根据咸达数据V3.2随心汇国内上市品种数据库，目前所有国内厂家已上市的基药化药片剂产品共192个通用名，合计8948条生产批文，平均每个通用名对应37个厂家；化药胶囊剂产品46个通用名，合计2071条生产批文，平均每个通用名对应40个厂家。基药厂家既要面对批文被注销的压力，又要竞争前三家获批一致性评价的位置已获得竞争优势。那么销售量较大的基药产品会有竞争冲动去谋求前三。但是同样值得关注的是会否将具备临床需求但目前价格较低且用量不大的产品因为一致性评价而被注销批号从而无药可用，这需要CFDA、卫计委共同合作，确定哪些基药需要定点生产。
具体品种的参比制剂和体外溶出度试验方法仍待颁布4
"参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后确定。食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。"
参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。根据2015年11月CFDA发布的《关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知》，原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
具体哪些品种可以采取体外溶出度试验的清单或许可以参考“药品体外溶出试验信息库”，预计具体品种就出在那。
以上规则始终是框架性规则，具体品种具体方案仍待具体案例具体分析且国家方面认可。现在企业就纠结的是省局和国家局之间并没有建设一致性评价的相关沟通平台和流程。究竟参比制剂与一致性评价的方法国家局认可不认可，具体方法是国家局做裁判还是中国食品药品检定研究院，CDE在其中的流程担任什么位置；各省企业申报的参比制剂和方法都不一致时候，国家局有无系统可以平行审评审批；上层都没有以上理清流程，省局更是不敢接资料。现在要求企业根据时间完成进度，企业承担了批文要被注销的风险，而这风险之所以在各自媒体中被倍数放大，正是因为规则的不确定性。喜闻可见的是CFDA官网在“专题专栏”下新增加“仿制药一致性评价”专栏，信狐药讯的“CFDA有新公告了”追踪栏目亦将会跟踪相关信息。
一致性评价影响着我国几乎90%的化学药品生产批文，对于化学药品生产厂家而言，是暨2010年GMP以后又一生死劫。归根到底，是国家对药品质量的评价在提高。对于民众而言，是具备公益性色彩的好事。对于国内药品生产企业而言，竞争不止，博弈不停，药品质量符合标准本是使命也是必然要求。加油吧，中国药品制造业!
阅读原文可见CFDA发布原文。
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