从 722医药界惨案说起：将“临床核查”进行到底！
2016/5/31 经纬传奇
(一) “722医药界惨案”
2015年7月22日，国家食品药品监管总局发布“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)”。“公告”要求所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均须按照《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。“公告”还附了1622个“药物临床试验数据自查核查品种清单”。
如果仅仅是喊喊口号、走个形式未必会在医药行业引起多大的反响，关键是“公告”列出的诸多“硬着子”，着实让申报者不敢等闲视之。
首先，要求1622个品种的申请人须于2015年8月25日前， 向总局提交电子版自查报告、临床试验合同扫描件、研究团队主要人员情况等材料以及法定代表人签字的真实性承诺。
第二，申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以在提交自查报告截止日前向总局提出撤回注册申请。
第三，总局将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查。检查中发现临床试验数据弄虚作假或者不完整不真实的，将追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任，并向社会公开。 第四，对在规定期限未提交自查报告；申请人拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据；临床试验数据不能溯源、不完整；以及真实性存疑而无合理解释和证据的，将不予批准其注册申请。
此外，还有更严厉的资格罚。对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。药物临床试验机构存在弄虚作假的，吊销药物临床试验机构的资格；对临床试验中存在违规行为的人员通报相关部门依法查处。将弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织以及相关责任人员等列入黑名单。
正因为“117号公告”措辞严厉，提出的处理方案对许多注册申请人而言可以说是“惊心动魄”，因此，有人将“公告”发布日喻为“722医药界惨案”。主动撤回还是不撤回？也许从来没有一个问题让医药人如此纠结。撤回，意味着努力了许多年、投入了许多年、等待了许多年、眼瞧着很快就可能获准上市的品种，一下子被打入“冷宫”，今后是不是还有机会面世就很难说了。不撤，或许需要冒更大的风险。极有可能被罚3年内不得再申请，可能连改正、纠错的机会也没有了。“722”之后，伴随着“公告”品种申请人的是一个又一个不眠之夜。
(二) 自查与“自裁”
对“117号公告”的实施，总局的动作幅度很大，雷厉风行。
7月27日，总局召开药物临床试验数据自查核查工作电视电话会议。副局长吴浈在会议上说：药物临床试验中的问题是比较严重的，不规范、不完整的问题非常普遍，不可靠、不真实、弄虚作假的问题确实存在，已经严重影响了药品审评审批的正常进行，严重干扰了上市药品有效安全的科学评价，严重破坏了审评审批的正常秩序。
吴领导居然一口气说了4个“严重”。不但问题“严重”，后果也很“严重”。吴浈还对做好临床试验数据自查核查工作提出了4个“要能够”的要求，即“要能够发现一批临床试验不规范、数据不完整、不能证明药品的安全有效的产品，使其主动退回或撤回；要能够查处一批临床试验不真实、不可靠，甚至弄虚作假的产品，真正起到震慑的作用；要能够曝光一批弄虚作假机构和直接责任人，真正达到教育大多数的效果；要能够使临床试验从此走向规范，使临床试验的数据真实反映试验药品的安全有效。”
8月18日，总局再次召开电视电话会议，部署药物临床试验数据自查核查工作。针对部分企业抱有侥幸心理和观望心态，吴浈强调：要坚决贯彻“两个不变和三个严格”的政策，即：自查关门时间不变，允许主动撤回的政策不变，严格“逢审必查”，严格社会监督，严格核查要求。8月25日24 点，总局将按时关闭自查报告填报系统 。未能按期提交自查报告的，将不再继续进行技术审评，直接作出不予批准的决定。截止时间前既不提交自查报告 ，又不主动撤回的，将退回其申请并公布这些品种和企业名单。截止日后申请撤回的，将公布申请人名单；未撤回且经核查发现真实性存在问题的，依法立案查处。对公告涉及的所有品种，凡要通过审批，必先经过“临床核查”。不配合核查者，判定为核查不通过，其注册申请不批准。
8月19日，也就是第二次电视电话会议次日，总局发出“关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告(2015年第166号)。总局的166号公告，包括前一天吴浈讲话的主要精神，同时明确指出：药物临床试验申请人和药品注册申请人对临床试验数据真实性承担全部法律责任。
“自查报告填报系统”如期关闭。3天后的8月28日，CFDA发出169号公告。1622个品种，“自裁”317个，占20%。既未提交自查资料也未主动撤回而直接“被毙”10个。申请减免临床试验等不需要提交自查报告的193个，占12%。另有8个品种系多个申请人共同申报但撤回意见不一致。其它1094个品种，申请人均按期提交了自查资料。一个多月的自查，除了还有近八成的注册申请未被吓退。总局又提出了后续处置意见：对撤回意见不一致者，必须在7天内向总局陈述不同意撤回的理由，逾期未提交视为其同意撤回。对完成自查资料填报的注册申请，逐一进行核查。发现弄虚作假问题，及时立案调查，其注册申请将不予批准，调查结果向社会公开。但在核查前，申请者仍可主动撤回，总局公布申请人和品种名单，不追究其责任。
显然，“自裁”比例未达到预期，总局继续给那些不肯主动撤退者“坦白从宽”的机会。又是一个多月过去了。2015年10月15日，总局的官网上挂出第201号公告。该“公告”称：自从8月28日的公告发出至今，申请撤回的18个品种，因申报者意见不一致未有后续陈述的6个品种也被按撤回处理。至此，有351个注册申请离开了下一步的核查程序。至11月6日，总局第222号公告发布，在不到一个月时间里，仅有8家企业的提出撤回了10个品种。
申报者仍在观望，似乎是一场博弈，就看CFDA最后怎样走后面的路。也许，总局也不会料到，会有如此多的申报者选择“坚守”。于是，上面除了给政策，还给了各地药监部门压力，继续要求申报者争取“主动”。政策和压力的成效在11月26日的255号公告中得以体现。在222号发布后的20天时间里，90家企业申请撤回的品种数达164个。至此，撤回比例达到了30%以上。
(三) 割除“毒瘤”与阵痛
然而，这仍然不是决策者掌握的“实际情况”。12月4日，CFDA 再次在京召开座谈会，研究部署核查工作。虽然名称是座谈会，实际却是不折不扣的“加压”会，除毕老大参会外，还有吴、孙、郭3位总局大佬及各省级局负责人出席。会议又从“4个严重”的高度阐述了临床数据有假的危害，“严重影响药品的有效性和安全性，严重影响药品科学研究和技术创新，严重影响药品审评审批效率，严重影响中国制药业的国际竞争力。”同时强调“下大力气整肃临床试验数据造假行为，是落实最严格监管的具体行动，是推进药品审评审批制度改革的重要内容，是维护人民群众切身利益的需要。”
座谈会的文字成果见诸于12月17日发出的“食药监药化管〔2015〕266号”。这个文件的标题为“关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知”。既然需要“进一步”，说明前面迈出的步子还没有达到预期目标。在文件中，点了几家步子迈得快的省份，不点名的说了“有个别省局对核查工作重视不够，核查质量不高。”总局针对部分试验项目多、收费低的药物临床试验机构的数据进行现场核查，发现大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题，而这些项目都经过了所在省局现场核查，也经过了自查和复核，这反映了有些自查核查工作不扎实、不细致。
266号文件要求，各省局重新组织核查，并于12月底前由省局负责人签署后向总局报送核查结果。核查中发现药物临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，省局要责令申请人撤回注册申请；药物临床试验机构、合同研究组织主动报告临床试验数据不真实、不完整的，省局要约谈申请人撤回。对主动撤回的注册申请，申请人可按新的要求重新组织开展临床试验。各省局还要组织对第117号公告后申报注册的药物临床试验进行数据核查，并于2016年1月底前报告核查结果。
果然是压力山大! 12月23日， 总局又召集了一次以临床试验机构(三甲医院)负责人、大型医药企业负责人和协会代表为主体的座谈会，仍然是毕老大主持会议，副领导吴、孙出席会议。与会者一致认为：临床试验数据造假是制药工业发展中的一个“毒瘤”，严重侵害了医药研发的健康发展，严重影响了制药行业的转型升级和社会公信力。核查中出现的种种问题，必须深刻反思、总结教训。核查中的阵痛，是医药行业重生的必经过程。
空前高压之下，撤回申请似乎已成必由之路!12月3日，“259号公告”有62家企业提出撤回87个药品注册申请；12月14日，“264号公告”有82家企业提出撤回131个药品注册申请；12月31日，“287号公告”有154家企业提出的撤回224个药品注册申请。很快，2016年来了!1月20日，本以为是撤回末班车上的“乘客”有128家企业的199个注册申请。然而，末班车还在后面，2月的最后一天，2016年“45号公告”中仍然开列了11家企业的21个撤回名单。
至此，共有1187个注册申请被撤回。在此期间，CFDA还数次发布经核查后不予批准的品种公告。11月11日，8家企业的11个被公告不予批准；12月7日，有14家企业的13个注册申请品种被公告不批。加上2016年4月29日“92号公告”“抛却”的7家企业6个 注册申请，在经过临床核查后不予批准数达到30个。
“722惨案”中提及的1622个品种，除了免临床的193个申请品种外，其余1429个品种，已确定不批准30个，仍在注册审批机构坚守的仅剩212个，占比14.84%。也就是说，在半年多的核查风暴中，85.16%的品种选择了退却或被强行出列!3月1日之后，未再有撤回公告发布。也许，剩下的都是摧不垮的“青松”!
(四)临床核查成了“新常态”
临床核查已经不再是阶段性的!核查工作将持久进行下去!CFDA誓将药物临床试验核查工作进行到底!
3月28日，总局发布《药物临床试验数据核查工作程序(暂行)》。药审中心根据审评进度和评价需要，向核查中心提供需要核查的品种情况。核查中心按审评顺序、自查报告筛选以及举报信息等情况拟定现场核查计划。核查中心应将现场核查计划在其网站公示10个工作日。药品注册申请人在公示后未提出撤回申请的视为接受现场核查，不再接受其撤回申请。
4月1日，总局发出的2016年第“81号”公告称：2015年7月22日后，总局新收到256个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，截止公告发布当日日，已主动撤回75个注册申请，总局决定对剩余的181个注册申请逐一进行药物临床试验数据核查。在总局组织核查前，药品注册申请人自查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应主动撤回注册申请，总局公布名单，不予追究责任。对 现场核查中发现数据造假的申请人、药物临床试验责任人和管理人、合同研究组织责任人从重处理 。
临床数据核查正在进行时!在如今的核查要求之下，谁能够顺利通过核查，都会被业内关注!
让我们共同期待着!
原文阅读：
(一) “722医药界惨案”
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(二) 自查与“自裁”
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(三) 割除“毒瘤”与阵痛
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(四)临床核查成了“新常态”
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(信息来源：蒲公英)
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