诺奖得主：艺术与科学创造性的秘诀
2015/2/4 哲学园
约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦(Joseph Leonard Goldstein)是一位美国生化学家与遗传学家。由于关于胆固醇的研究，他获得1985年的诺贝尔生理学或医学奖。在获奖后，他不仅继续杰出的研究，而且继续培养了优秀科学家，如著名的生物化学家王晓东和2013年诺奖得主苏朵夫。1995年，戈尔茨坦担任拉斯克医学研究奖评审委员会主席。自2000年以来，他撰写了一系列艺术与科学之间深厚关系的散文作为自然医学的补充。本文即是戈尔茨坦该系列2014年的作品之一。
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约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦
(诺贝尔奖得主，拉斯克医学研究奖评审委员会主席)
过去10年间，有成百上千的书籍、文章与演讲集以创造力为主题，激发着思想家披露他们关于创造性的成功秘诀。不守成规的思想所拥有的一个优点就是其发现下一个大热门的能力——无论是在文学领域，还是在科学领域。
巴尔扎克《不为人知的杰作》：艺术史上不绝的回响
19世纪的大文豪奥诺雷·德·巴尔扎克，通过一系列著作来描绘一幅法国社会从辉煌到肮脏、从上流社会的资产阶级和政治家到社会底层的骗子和娼妓的全景图。他的《人间喜剧》包含了很多对人类行为的机敏洞察。其中最独创、最受欢迎以及他本人最不守成规的一个例子就是他对一些人如何通过利益婚姻而不是努力工作出人头地的讨论。
雕塑艺术家奥古斯特·罗丹，为了捕捉巴尔扎克的天赋及其作品中的革命性，决定不守成规，创造一个他本人的革命性作品：他抛弃了过去的雕塑传统，创造了一个半抽象的形象，只可以看到巴尔扎克的头部雕塑，他身体的其余部分则被裹在写作时穿的便袍中(图1)。这座1898年完成的巴尔扎克纪念碑被认为是第一个真正意义上的现代雕塑。
图1.奥古斯特·罗丹雕刻的巴尔扎克纪念碑。铜。1897~1898年制。高度，9英尺3英寸。来自纽约现代艺术博物馆。数字图片来源：纽约现代艺术博物馆
巴尔扎克笔下最脍炙人口、最迷人的故事之一《不为人知的杰作》(Le Chef-d’oeuvre inconnu)在1831年首次出版，后来被编入《人间喜剧》，它讲述了一个艺术家走在时代前列的故事。故事的背景定格在17世纪巴黎六区大奥古斯丁七街的一个工作室中。故事情节很简单。一个名字叫做弗朗霍费的著名老艺术家执迷于完成一幅已经秘密画了10年的油画，他认为这张画将会成为他的杰作——一幅描摹一个美丽裸替女人的肖像画，其技艺如此精湛，让画中人看起来宛如具有生命一般。两名年轻的画家作为弗朗霍费作品的强烈崇拜者，最终劝服弗朗霍费让他们一睹这幅秘密的油画，但他们却非常惊愕与震惊。他们所看到的是一幅由奇怪的线条和颜料组成的根本破译不出的混乱画面。他们面带恐惧茫然地盯着这幅作品，嘲笑年老的艺术家，并推断他们著名的英雄已经疯了。意识到自己的失败，弗朗霍费辞别了他的两位朋友，烧掉他的画作，并在当晚离奇死亡。弗朗霍费的悲剧——巴尔扎克的伟大之处在于——让这位虚构的艺术家创作了首幅抽象画，他创造的抽象表现主义比美国画家杰克逊·波洛克早了125年。
巴尔扎克故事中弗朗霍费面对的艺术危机对塞尚、马蒂斯和毕加索都产生了影响。三位都是走在他们所处的时代前列的天才艺术家，他们同时代的人几乎没人能够认可他们。1931年，毕加索绘制了13幅蚀刻版画，被用于巴尔扎克《不为人知的杰作》诞生100周年重印版。其中一些看起来就像是线条和墨水污迹构成的混合物(图2)。这些混乱的线条就是毕加索典型的不守成规的行为。今天，毕加索的13幅巴尔扎克蚀刻版画被认为是雕刻艺术史上的地标性作品。
图2.帕布罗·毕加索的《画家与织毛衣的模特》。1927年。巴尔扎克笔下《不为人知的杰作》百年纪念版中的13幅蚀刻版画之一。19.5 × 21.8 厘米。曾于2011年10月~2012年2月在西班牙马德里胡安·马奇基金会展出。数字图片来源：美国艺术家权利协会
毕加索受到巴尔扎克鬼魂和弗朗霍费悲剧的困扰如此之甚，1937年，他把工作室搬到了大奥古斯丁七街上的一座楼房——100年前，《不为人知的杰作》中所描述的完全相同的建筑。毕加索搬进他的新工作室后不久，德国战机轰炸了西班牙巴斯克市格尔尼卡镇，毕加索立即中断了所有其他画作，日日夜夜把全部的精力放在一张大型油画的创作上，他终于在三个月的时间里完成了这幅画。1937年，在巴黎展览的开幕式上，《格尔尼卡》不出预料地困扰了批评家。但是，不像悲剧的弗朗霍费，泰然自若的毕加索并没有因负面批评而困扰，他在有生之年看到了自己的作品从一幅籍籍无名的画作成为一幅饱受赞誉的杰作。
理查德·汉密尔顿是20世纪影响力最为广泛的英国画家之一，他被广泛看作是上世纪50年代的波普艺术运动的创始人。他早期的标志性工作之一是1956年的一幅名为《是什么让今天的家族如此不同，如此吸引人？》的抽象拼贴画。这幅画中，他采用了剪裁自畅销杂志的形象创作的拼贴画，描述了现代的亚当与夏娃：一个拿着巨型棒棒糖的肌肉男与一个坐在沙发上头戴灯罩的裸体女人，正在欣赏他们填满了各种新式消费品的起居室，这些消费品包括一台电视机、一个真空吸尘器，还有咖啡机上的一盒火腿罐头。
艺术批评家约翰·罗素曾说，通过这幅拼贴画，汉密尔顿“凭一己之力铺设了这个术语，从此‘波普’艺术开始兴起。”事实上，“波普”一词首次出现在一幅画中是从它作为汉密尔顿拼贴画里棒棒糖上的一个装饰开始。
在60年的职业生涯中，汉密尔顿创新、实验以及重新创造了他自己，比同时代的任何人都更早发现艺术领域的下一大热门。在80岁高龄，汉密尔顿自学了电脑绘图。他最具政治挑衅性的一幅计算机生成的作品题为《震惊并敬畏》，描绘了真人大小的托尼·布莱尔穿着别着手枪的牛仔服，主持伊拉克入侵战争。
当汉密尔顿掌握了纷繁复杂的数字科技之后，从2010年初开始，他把自己的全部精力投入到国家美术馆的画作中：向巴尔扎克《不为人知的杰作》致敬。利用计算机绘图，他构建了一幅由4个已有图像组成的拼贴画作，他进行了数字化装配，并用图像处理软件中的贝赛尔曲线进行精炼——没有任何内容是画出来的。
汉密尔顿数字拼贴画的中心装饰是一个斜倚着的裸体女性，代表着弗朗霍费的灵感女神(图3)。汉密尔顿创作的这个形象来自于一张19世纪裸体女性照片的电子扫描，她的姿势可以让人想起意大利画家提香在1538年的名作《乌尔比诺的维纳斯》。这个裸体女性被三位著名艺术家——普珊、库贝尔和提香围在中间。提香代表了弗朗霍费，普珊和库贝尔代表了弗朗霍费的两位年轻画家朋友；三人的画像均扫描自他们广为人知的自画像复制品。三位画家正陷入沉思，被眼前裸体女性的神秘姿色所困惑。这幅拼贴画的一个明显的特征是放在普珊和库伯特之间的一个空白的画板。这个“H”形的画板与汉密尔顿本人工作室所用的画板一样，或许代表着汉密尔顿本人的魂灵。
图3.理查德·汉密尔顿的《巴尔扎克》(2012年印版)。112 × 176厘米。已有油画的数字拼贴画。休利特帕卡德分辨率画布爱普生喷墨。曾于2012年10月~2013年1月在英国伦敦国家美术馆展出。图片来源： DACS and ARS 2014
在完成他的数字拼接画不久，汉密尔顿在他90岁生日前夜去世。汉密尔顿的本意是用这幅数字拼接画指导真正的油画创作，他坚信后者可以实现弗朗霍费的朴素理想，而这在汉密尔顿有些精神错乱的版本中是缺失的。就像命中注定的一样，汉密尔顿的“杰作”正如弗朗霍费的一样，将永远成为不为人知的杰作——如果确实有，就是一种痛苦而甜蜜的讽刺。数字拼接画中的空荡荡的“H”形画板如今被赋予一种汉密尔顿不守成规的思想或有意或无意赋予的荒诞意义。然而，这对我们来说永远是个谜。
在艺术领域，赋予了巴尔扎克、罗丹、毕加索以及汉密尔顿发现下一个大热门的神秘能力——不守成规的思想——在科学领域同样适用于那些有创造性的人，这也是获得2014年拉斯克医学奖的科学家的一个突出特点。
2014年的拉斯克医学奖分别颁给了首个发现细胞内质网如何感知有害的未折叠蛋白并对它们进行修复(基础医学奖)，重度帕金森病的震颤如何被缓解(临床医学奖)以及患有早发型乳腺癌和子宫癌的人如何因为遗传基因BRCA1而发病(特殊成就奖)。
基础医学奖：开启科学的巨幕
来自日本京都大学的Kazutoshi Mori和美国加州大学旧金山分校(UCSF)的Peter Walter获得了2014年的拉斯克基础医学研究奖。他们发现了一种细胞质内的质量控制系统——非折叠蛋白反应(UPR)，它可以检测到细胞内质网(ER)中有害蛋白的错误折叠，然后反馈给细胞核采取修复措施。
非折叠蛋白反应(UPR)的概念在25年前出现，源于很多实验室研究，尤其是Amy S. Lee(美国南加利福尼亚大学)、Mary-Jane Gething和Joseph F. Sambrook(德克萨斯大学西南医学中心)、Linda Hendershot(阿拉巴马大学)与Hugh Pelham(英国医学研究委员会分子生物学实验室)等人。但是其核心问题却并未得到解答：发生在ER腔内的至关重要的过程(如未折叠蛋白的积累)如何向细胞核内的修复过程发出信号？
目前可知的执行非折叠蛋白反应(UPR)有三条平行的路径，每条路径都由一种不同的完整细胞内质网跨膜蛋白进行调节。第一条是“肌醇酶1路径”，该路径由Walter 和Mori从上世纪80年代末至90年代初用一系列酵母细胞基因与生物化学研究发现的。他们发现，细胞内质网错误折叠蛋白的堆积会激活一种叫做“肌醇酶1”的细胞内质网跨膜蛋白。肌醇酶1包含一个N端内质网腔内区域，与一个C端细胞质区域，细胞质区域又包含两个子区域，其中一个负责激酶活性，另一个负责核糖核酸酶活性。出现细胞内质网应激现象后，未折叠蛋白逐渐积累，单分子构造的肌醇酶1会因为内质网腔内区域的交互连接形成高阶低聚物，这种低聚反应会导致肌醇酶1的细胞质区发生自身磷酸化，并发生结构变化，从而发挥类似分子开关的作用，并激活肌醇酶1的核糖核酸酶活性。一旦活性被完全激发，肌醇酶1就会在两个位置上裂开一个细胞质RNA分子，删除掉一个内含子。这种非传统的胞质剪接反应产生的两个分开的RNA外显子会通过转移核糖核酸RNA连接酶合并到一起，产生成熟的信使核糖核酸。如上所述，接下来信使核糖核酸经过翻译与制造一种生物进化上十分保守的基因调控碱性亮氨酸拉链蛋白(bZIP)，可以激活调控UPR的多个基因转录。哺乳动物版本的酵母肌醇酶1在1998年由David Ron(纽约大学兰贡医学中心)和andal J. Kaufma(美国密歇根大学医学院)的独立性研究发现。
第二条路径叫做“活化转录因子6抗体(ATF6)路径”，由Mori于1996年在哺乳动物体细胞内发现。ATF6是第二类细胞内质网跨膜蛋白，包含两个区域，一个是N端腔内区域，另一个是C端胞质区域。内质网应激对活化转录因子6抗体的激活完全不同于肌醇酶1。在非应激状态下，免疫球蛋白结合蛋白(BiP)会与活化转录因子6抗体的腔内区域相结合；在应激状态下，未折叠蛋白的积累会导致免疫球蛋白结合蛋白(BiP)脱离活化转录因子6抗体，然后使活化转录因子6抗体包裹上外面覆盖着外壳蛋白复合ii的囊泡，再被转运到高尔基体。在高尔基体中，活化转录因子6抗体会通过两种膜结合蛋白酶( S1P和S2P)依次进行两次分裂，使活化转录因子6抗体细胞质中的bZIP转录因子区域被释放。活化转录因子6抗体释放的部分随后运输到细胞核，激活UPR的目标基因，包括免疫球蛋白结合蛋白(BiP)、内质网相关降解组件(ERAD)以及细胞核转录因子X盒结合蛋白的编码基因(XBP1)。裂开的活化转录因子6抗体可以激活非折叠蛋白反应(UPR)目标基因，或通过使其本身成为二聚物，或让它与XBP1一起形成异质二聚体。
第三条路径叫做“内质网激酶(PERK)路径”，由Ronald C. Wek(印第安纳大学医学院)与David Ron于1999年发现。内质网激酶是一种典型的跨膜蛋白激酶，其激活过程与肌醇酶1有相似之处。在非应激状态下，内质网激酶的腔内区域会与免疫球蛋白结合蛋白(BiP)相互作用；但是当未折叠蛋白逐渐积累，免疫球蛋白结合蛋白(BiP)分解，导致内质网激酶发生二聚化、自身磷酸化，使其细胞质内的激酶区域被激活，并使转译起始因子磷酸化。后面的反映会突然弱化蛋白合成，导致细胞循环停滞。最后的结果是减少进入细胞内质网的新蛋白通量，进而限制可折叠蛋白的负载量。
哺乳动物细胞体内的三条路径的相互结合确保了通过分泌系统进行蛋白质运输，维持内质网生理平衡，并使细胞适应突变的未折叠蛋白积聚的病理状况。比如，最常见的遗传性抗胰蛋白酶缺乏症源自于不能正常折叠、不能经过肝脏分泌进入血清的突变蛋白。血清抗胰蛋白酶的下降会导致肺气肿，因为剥夺了肺部保护该器官弹性组织不受损伤的抑制剂。另外，积聚在肝脏中的错误折叠的突变抗胰蛋白酶还会产生严重肝损伤(明显没有产生适量UPR的人)，抑或轻微甚至是无损伤(明显产生足量UPR的人)。UPR还在许多其它疾病的复杂发病机理中扮演重要角色，包括各类癌症(尤其是多发性骨髓瘤，内质网中产生并堆积着大量的免疫球蛋白)、神经退化以及炎症。
临床医学奖：帕金森病新疗法
2014年的拉斯克—德贝基临床医学研究奖颁给了 Mahlon R. DeLong(美国艾莫利大学医学院)和 Alim-Louis Benabid(法国约瑟夫傅立叶大学)，获奖理由是他们开创了大脑深部刺激疗法——一种减少重症帕金森病震颤与恢复运动技能的外科技术。全世界超过10万名帕金森患者已得益于深部脑刺激疗法，该疗法涉及到在体内植入可以向大脑丘脑核区域发射电子脉冲的医疗装置。
帕金森病是一种慢性且日趋严重的神经退化疾病，在早期发病阶段会产生多种运动异常状况，包括震颤、动作迟缓、四肢发硬以及平衡与协调能力受损等。在发病后期，与认知、行为以及抑郁相关的问题可能增多。帕金森病影响到100万美国患者以及700万全球患者的生活，患者发病平均年龄为60岁；是继阿尔茨海默病之后第二大高发神经退化性疾病。
深部脑刺激的发展可以分为两个阶段。第一个阶段从40年前Mahlon DeLong的研究开始，他详细地记录了脑电活动，改革了人们对基底神经节组织的认识。他发现基底神经节是由大量控制着不同震颤和认知功能的神经元电路和通路组成的。1990年，DeLong用一只感染人类帕金森病的猴子动物模型进行了实验，在研究中给猴子服用一种有毒的化学物质四氢吡啶(MPTP)，该药可以破坏大脑黑质中的多巴胺神经元。多巴胺的丢失会导致基底神经节的一些神经元过激，从而让猴子产生类似人类的震颤动作。DoLong对猴子基底神经节的各个区域做了创伤，他发现消融一个特定区域——丘脑底核后，会明显减轻震颤。然而，丘脑底核并非适用于人类的损伤目标，因其体积过小，且存在诱发出血的危险。
1987年，在一次计划损伤丘脑中间腹侧核(VIM)的病患手术中，Benabid发现，当他沿着插入路径向VIM移动电极时，在刺激率从低频(1赫兹)增长至高频(100赫兹)的过程中，病人的震颤停止了。 而刺激停止后，震颤回来了。再次移动电极后，震颤又停止了；而刺激停止后，震颤又回来了。这是一次对患有遗传性震颤的患者进行的重要观察，加上他对DeLong帕金森症动物研究结果的了解，让Benabid在上世纪90年代设计了一个大胆的外科手术：他把双侧高频刺激应用到重度帕金森病患者的丘脑底核上。这种策略经证明非常成功；它明显减少了震颤，显著提高了生活质量。其积极疗效在1995年首次得到报道。双侧深部脑刺激在1997年首获美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于遗传性震颤治疗，并在2002年用于帕金森病治疗。后来深部脑刺激还受到FDA批准被用于肌张力障碍和强迫性精神障碍治疗，而且目前还用于多种临床实验测试中，包括慢性痛患者出现的耐药症状，重度抑郁症以及图雷特综合征。
在过去30年间独立却互补的研究中，DeLong和Benabid二人曾是并将继续成为抵抗帕金森病的无可争议的先锋，他们在数十年之前就在遏制和扭转左旋巴多耐药性过程中出现的毁灭性运动异常中做出了难以想象的贡献。著名神经生物学家弗农·蒙卡斯尔(曾在1983年获得拉斯克临床医学奖)对此曾评价道：“在基础神经科学领域，我不知道还有其他哪些发现像治疗CNS(人类中枢神经系统)疾病一样在应用上如此成功。”
特殊成就奖：King的前瞻性遗传学研究
2014年的拉斯克—科什兰特殊成就奖颁发给了美国华盛顿大学医学院的 Mary-Claire King，因为她对医学、进化生物学以及人权的大胆、富有创见以及多样化的贡献。在45年研究生涯中，她发现了首个预测个人乳腺癌遗传类型的基因位点，证明了人类和黑猩猩基因编码序列存在高度相似性(99%)，开创了通过DNA鉴定让失踪者或他们的遗骸与其家人重建联系的策略。
King发表的博士论文曾在1975年引起广泛讨论和高度引用。利用上世纪70年代宛如艺术一般的基因与蛋白分析科技，King和Wilson证明了，人类和大猩猩的基因蛋白编码程序具有高度相似性(达99%)，这一研究结论与当时基于化石研究的传统进化理论很不合拍。根据King和Wilson提出的假想，人类和黑猩猩之间的主要差别来自于进化过程中一小部分影响基因调节和基因表达时机的突变。这一论断在当时极具争议性，在30年后，当黑猩猩的基因序列经过发表并与人类基因序列进行对比后才被证实。
1976年，King受聘成为伯克利分校流行病学与遗传学教授开始独立研究后，她把注意力转向了乳腺癌。King最初的研究方法是根据取自几个家族的出现乳腺癌早期发病症状的两三个亲属的有限数据建立数学模型。这一理论工作很快就变成了连续15年顽强无畏的临床调查，其中King与她带领的团队对23个大家族中的329名参加者进行了检测与访问，其中有146人患有乳腺癌。获取329名参加实验者的血液样本并非易事，需要长途跋涉或是与卫生部门工作者打交道，她曾奔走至美国40个州以及国外很多地方如波多黎各、加拿大、哥伦比亚以及英国。1990年，通过对染色体整合位点17q21进行经典的连锁分析，King公布了鉴定结果，证明这个位点与23个家族的早期乳腺癌和子宫癌发病有关。这个预测基因(她将其命名为BRCA1)的存在激发了很多实验室的研究热情。
受到深度社会正义感的驱使，King采用基因与基因组学方法区别孤儿，并让他们与具有血缘关系的祖父母团聚。1975年~1983年，在阿根廷政府独裁期间，成千上万名“走失儿童”的双亲被杀害，很多儿童被绑架并被一些富裕的军政家庭非法“收养”。利用各种DNA化验，包括对牙齿线粒体DNA的聚合酶链反应片段进行测序，King让超过100名被绑架儿童重新回到他们的祖父母或是母亲的亲人身边。King的基因组线粒体技术还被用于鉴定美国士兵的遗体，包括越南战场上牺牲的一名身份不明的军人，以及阿灵顿国家公墓已入土14年的一位无名人士。
King的工作在两个方面尤其瞩目，并让她区别于其他生物医药学家。首先，如上所述，尽管她的博士学位中并没有医学博士证书，却依然想到了并单枪匹马地以患者为基础完成了过去50年间最出色的一项研究，其次，就是她在公开解决人权侵犯问题上的先驱模范作用。她的成就集中体现了具有前瞻性的遗传研究可以带给人类与社会的福祉。
(秦风编译 彭浩然校对)
转自赛先生
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