讲述不一样的——食“炎”而“肥”
2016/9/3 基础医疗服务

     《左传·哀公二十五年》

     六月，公至自越。季康子、孟武伯逆于五梧。郭重仆，见二子，曰："恶言多矣，君请尽之。"公宴于五梧。武伯为祝，恶郭重，曰："何肥也"。

     季孙曰："请饮彘也!以鲁国之密迩仇雠，臣是以不获从君，克免於大行，又谓重也肥。"

     公曰："是食言多矣，能无肥乎？”饮酒不乐，公与大夫始有恶。

     这是广为流传的“食言而肥”的典故，然而您可知道，如果把“言”换为“炎”，那么该成语用在医学上也是恰如其分的。如果您不以为意，那么就看看国内外学者做得最新研究吧!

    

     “炎症”与“肥胖”

     肥胖引起的慢性炎症区别于传统炎症，并不出现“红、肿、热、痛”的症状，研究者将它命名为“低度慢性炎症”。从它被发现到被人们普遍接受，经过了近十年的时间。直到Yudkin与他的研究团队在1999年首次提出肥胖作为一种低水平的慢性炎症状态，可以诱发胰岛素抵抗和内皮功能障碍，人们才普遍开始接受肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性的慢性低水平炎症状态。近年来新的细胞因子被不断发现，如网膜素、Adipolin、颗粒前体蛋白(Progranulin，PGRN)、色素上皮细胞衍生因子(Pigment epithelium-derived factor，PEDF)、Wnt1诱导信号通路蛋白-1(Wnt1-inducible signaling pathway protein-1，WISP1)等。

     慢性炎症的发生机制

     近年来，国内外学者投入大量的时间精力用以研究肥胖引起的慢性炎症，旨在从根本上了解肥胖的发生机制，目前普遍认为与以下几个机制相关：

    

     1、脂肪细胞肥大

     肥胖发生过程中，随着脂质积累，脂肪细胞体积不断增大。当超出细胞可承受范围时，脂肪细胞就会破裂死亡。死亡的脂肪细胞被拥有特殊“冠状结构”的巨噬细胞所围绕，同时细胞碎片被清除干净，并最终引起慢性炎症反应。增大的脂肪细胞本身也可以产生多种促炎性细胞因子以及趋化因子，它们也会引起或促进机体炎症反应。同样，更大的脂肪细胞会分泌更多的趋化物与免疫相关基因，如血清淀粉样蛋白A、跨膜蛋白4L家族1蛋白和趋化因子CXC修饰性配体2，而它们可能进一步募集巨噬细胞浸润脂肪组织。Spalding等人的研究显示，肥胖患者比非肥胖者拥有更多数量的脂肪细胞，相应的，肥胖患者体内淋巴细胞、T细胞数目也会较多，而这些适应性免疫细胞都会对炎性状态起到一定的促进作用。

     2、组织局部缺氧

     随着肥胖的发生，脂肪组织不断生长，这个过程伴随着新的血管不断生成。然而脂肪组织生长速度过快时，血液循环系统不足以维持各处的氧供应，且当脂肪细胞直径≥120μm,大的脂肪细胞会形成一道屏障阻止氧气扩散到脂肪组织的远端区域，最终就会导致局部组织缺氧。而缺氧与细胞炎症因子有一定的因果联系，Grosfeld A等人的研究显示，缺氧可以激活瘦素基因。除此之外，IL-6 、HIF-1α (hypoxia inducible factor -1α，低氧诱导因子)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、和 APLN (apelin)也因低氧而增多相应基因表达。这些细胞因子直接参与肥胖诱导的低炎性状态，因此可以说组织局部缺氧是慢性炎症反应的基础。通常情况下脂肪组织局部缺氧会通过上调HIF-1基因的转录增多巨噬细胞葡萄糖转运体1( glucose transporter 1，GLUT1)的表达，但值得注意的是，肌肉组织的GLUT1表达并不增多，这就提示我们缺氧导致的慢性炎症是有组织特异性的，对于肥胖诱导的全身性、系统性的炎症反应，它还并不能进行全面的解释。

    

     3、内质网应激

     内质网是一个特殊的胞质细胞器，它负责分泌蛋白、膜蛋白的产生与折叠并对脂类代谢起到重要作用。内质网对组织缺氧、肥胖、能量不足等原因导致的细胞内稳态改变非常敏感。当稳态遭到破坏，细胞发生损伤时，内质网应激触发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)对抗损伤进而对机体实施保护。标准的UPR由三个分支组成，分别由内质网上三种跨膜蛋白介导，它们分别为蛋白激酶R样内质网激酶、肌醇需求激酶1和转录激活因子6。由这三者介导的信号通路与炎症和压力信号系统存在交叉作用，包括JNK-AP1(c-Jun N-terminal kinases-activator protein 1)与NF-κB-IκB (nuclear factor-κB-inhibitor κB)通路的激活，同样还有ROS和一氧化氮的产生。值得注意的是，这些通路和机制对肥胖诱导的慢性炎症以及代谢异常也都发挥着重要的作用。此外，内质网应激与炎症的关系并不是单方面的，炎症介质和细胞应激通路的激活,如IKK(IκB kinase)和JNK(c-Jun N-terminal kinases)通路，对内质网功能可能有负面影响。Li Y等人通过细胞内实验诱导UPR反应发现IL-8， IL-6，TNF-α，MCP-1等促炎性细胞因子表达增多。然而肥胖诱导的慢性炎症有多大程度可以归因于内质网应激，仍有待于进一步研究发现。

     4、巨噬细胞浸润

     脂肪组织与巨噬细胞的关系非常微妙，近年来巨噬细胞浸润机制作为炎症引发的可能机制已受到广泛关注。在肥胖患者和肥胖大鼠模型的脂肪组织中都发现了巨噬细胞浸润的现象。首先脂肪组织分泌的瘦素、MCP-1等可以吸引巨噬细胞进入脂肪组织。其次，脂肪组织与巨噬细胞之间通过旁分泌环可以形成一个恶性循环，脂肪组织释放过量饱和脂肪酸激活巨噬细胞，巨噬细胞可以释放多种物质影响脂肪形成 ，从而诱导脂肪细胞进一步肥大。此外，组织局部缺氧也有利于巨噬细胞浸润。研究发现，在肥胖个体的脂肪组织中，局部缺氧刺激产生的趋化因子的表达量增高，这有利于脂肪组织进一步募集巨噬细胞。更有趣的是在肥胖者的脂肪组织中，巨噬细胞表现出从M2 到M1 表型的转变，这为巨噬细胞加速了脂肪组织慢性炎症的发生提供了更加有力的证据。

     至此您是否对“食言而肥”这个成语有了新的认识了呢。

     食“炎”而肥——恰如其分地道出了“炎症”与“肥胖”的密切关系。

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