子宫颈癌与宫颈癌疫苗的知识点
2016/7/18 公共卫生与预防医学

     有关子宫颈癌

     据最新2015中国癌症统计报告显示，在女性特有的肿瘤中，乳腺癌位居第一，子宫颈癌第二，是最常见的妇科恶性肿瘤，且发病年龄日益年轻化。2015年国内宫颈癌新发病例估计9.89万例，死亡人数有3.05万例，城市高于农村，考虑到缺乏筛查和治疗的人群，实际发病人数应高于统计数据

     子宫颈癌疫苗

     宫颈癌是全球最致命、同时也是最容易预防的女性癌症类型，人乳头瘤病毒(HPV)感染是罪魁祸首，导致了99%的宫颈癌病例。《柳叶刀?肿瘤学》一篇研究显示，正确接种HPV疫苗后，随机感染预防有效率为94%，持续性感染预防有效率为95%，在预防2级及2级以上宫颈上皮内瘤(CIN 2 +)的有效率为86%。

     2015美国妇产科医师协会最新宫颈癌筛查指南出台，HPV检测开始成为宫颈癌筛查的主角，细胞学检测成为辅助筛查方法。最新指南的制定是基于2014年美国妇科肿瘤(SGO)和美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)联合专家会议，会议肯定了HPV检测更加灵敏，阴性结果更加安全。

     作为世界上第一个肿瘤疫苗，全球上市时间已经整整10年，拯救了无数宫颈癌潜在患者，中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%。理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。

     子宫颈癌筛查技术

     宫颈癌的发生是一个漫长的过程，而现在的宫颈癌筛查技术(其中包括 HPV 检测)已经相当成熟，所以 30 岁以后定期宫颈癌筛查对于已经有性生活或 HPV 感染的女性更加重要。遗憾的是，我国宫颈癌筛查的覆盖率不到适龄女性的 14%。

     HPV 病毒如何传播

     性生活是 HPV 感染主要途径，但不是唯一途径。避孕套并不能完全阻断 HPV 的传播。

     HPV 感染非常普遍，只要开始性生活，一生中被HPV感染的概率非常高，性活跃期妇女 HPV 感染率约占50%～80% 。HPV感染通常没有任何症状，所以无法被自己察觉。

     感染HPV 一定会得癌？

     并不是感染了 HPV 就一定会发展成宫颈癌，HPV 有100多种亚型，分为低危型和高危型，50%～90% 的 HPV 感染可在感染后的数月至 2 年内被免疫系统清除，不会导致长期的危害。

     大部分 HPV 会被人体免疫系统清除，且并无治疗 HPV 的特效药物，所以一般 HPV感染无需治疗。 只有高危型 HPV 的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV持续感染的定义：间隔一年以上的时间连续两次检测出同一高危型的 HPV被认为是持续性感染。

     HPV l6 和 18 是最主要的高危型 HPV，70% 的宫颈癌都是由这两型HPV导致的，所以目前的 HPV 疫苗主要是针对这两型 HPV，换句话说，目前的疫苗或许只能预防 70% 的宫颈癌。

     全球哪些 HPV 疫苗上市了

     HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。

     HPV 疫苗分为治疗性 HPV 疫苗和预防性 HPV 疫苗，治疗性 HPV 疫苗正在研发阶段，预防性 HPV 疫苗已经上市。

     目前 FDA 已批准了三种可有效预防 HPV 感染的疫苗，分别是默克公司的 GARDASIL?(佳达修)及 GARDASIL?9(佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗)和葛兰素史克的 Cervarix(希瑞适?)。

     GARDASIL? 为覆盖 HPV-16、18、6、11 的四价疫苗，GARDASIL?9 为覆盖 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九价疫苗，Cervarix 为覆盖 HPV16 和 18 的二价疫苗。其中 GARDASIL?9 为 2014 年方获批准的新疫苗。

     在我国，葛兰素史克(GSK)的 Cervarix(希瑞适?)是首家上市的 HPV 疫苗。目前 CFDA 批准 HPV 疫苗进入临床的药企共有 5 家，递交临床申请的药企共 11 家，多为二价、三价、四价和六价疫苗。

     当 HPV 感染组织后，其中部分病毒可以被机体自限清除，若病毒持续存在和感染，最终可能会发展为癌症。目前经无数的研究证实，高危型 HPV 的持续性感染是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。而在 HPV 感染自然进程中，20 岁左右的女性 HPV 感染率最高。

     HPV疫苗在中国迟迟未获批的原因

     其主要原因是我国的药物评审中心坚持采用与欧美和 WHO 不同的疗效判断标准。观点是这样的：既然是宫颈癌疫苗，那么就要看到确切的对宫颈癌发生的预防效果，至少要看到对癌前病变(宫颈上皮内瘤变)的预防效果。而 HPV感染到出现出现癌前病变，平均要 5 年，甚至 10年的时间，那么疫苗上市前临床试验至少要 5年以上的时间。

     9 种癌症与 HPV 感染关系密切2008 年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因揭示宫颈癌与 HPV 有关，获得了诺贝尔生理学或医学奖。

     然而，高危型 HPV 不仅会诱发宫颈癌，而且还会诱导其他癌症的发生。根据美国最新一项分子流行病学调查显示，在以下 9 种癌症中均可检测到高危 HPV 型别 DNA 存在，特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的 HPV 基因的分布比例高达 90% 以上。

    

     来源：Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(6): djv086.

     HPV 疫苗作用的原理

     1. HPV VLPs 诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的 10～100 倍。

     2. 年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高(例如都是 12 岁时接种者的抗体滴度高于 15 岁时接种者)。儿童期接种 HPV 疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚

     3. 抗体滴度男性较女性略高。

     4. 2vHPV 较 4vHPV 能诱发更高的针对 HPV16 和 HPV18 的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶 HPV 基因型。无论是 2vHPV 还是 4vHPV，免疫后抗体滴度经过 1~2 年的高峰期后进入平台期，保持 8～9 年的稳定期，持续预防 HPV 感染。2vHPV 疫苗长期的抗体滴度慢于 4vHPV 疫苗

     对 HPV 起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV 疫苗与其它疫苗(如 甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳)联合应用并不影响 HPV 的免疫反应， 可与其它疫苗同时接种。

     哪些人应接受疫苗接种

     人群有效性随着年龄增加而下降。女性较男性发生更多 HPV 相关癌症，所以青少年女性进行 HPV 接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。

     美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9～26 岁女性接受疫苗接种，HIV 感染的 9～26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗。鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄来到前就进行 HPV 疫苗接种。

     年龄的限制并不是绝对的，关键是看有没有性生活，HPV 疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，如果到 35 岁仍没有性生活，那么这个时候接种也完全是划算的。而如果有人打算一辈子都不过性生活，那么注射疫苗的必要性也就非常小了。

     有过性生活以后就不能接种 HPV 疫苗了吗？不是，基本上随时都可以接种，只是性生活一旦开始，感染 HPV的机会大大增加，官方机构从药物经济学角度来考虑，觉得不划算。

     男性有接种HSP疫苗的必要吗

     免疫接种作为一项公共政策，官方机构一定会考虑其投入收益，这也是为何大部分国家以及 WHO 官方文件中并未推荐男性接种 HPV 疫苗的原因，因为：1. 对于男性的获益主要是预防生殖器疣，而此类疾病并不致死；2. 目前看看不到男性接种对女性宫颈癌预防的作用。

     所以，不管是否有性生活，或是否已经感染过 HPV，疫苗是花钱买一种预防的可能性，鉴于HPV 疫苗并不便宜，官方机构会考虑整体投入产出，个人也应该根据自己的情况进行选择。

     HPV 疫苗的接种次数

     美国癌症研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析显示，1 剂、2 剂和 3 剂 2vHPV 对 HPV 感染的预防有同等的作用，3 剂的接种至少提供部分预防 HPV 感染和相关疾病的作用， 完成 3 剂治疗后可减少 80%。

     WHO 支持使用 2 剂 HPV 疫苗以增加依从性、减少 HPV 接种的花费。在 WHO 推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第 3 剂接种延迟至 60 个月时进行，因为前 2 剂接种非常关键，第 3 剂可能并不是必需的，2015 年墨西哥将开始执行 2 剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。

     HPV 接种预防保护的持续时间HPV 相关癌症多发生在性行为开始后的最初 10～15 年内，老年女性感染比例持续上升，与持续 HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有关。

     如果在中位性行为开始前的 5 年时进行 HPV 接种，保护作用要持续 20 年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价 HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续 8-9 年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。

     HPV 疫苗的副作用与安全性

     加拿大 HPV 疫苗接种后不良反应事件监测(AEFI)发现其发生率为 37.4/100,000，略低于美国的 53.9/100,000，接种后不良反应主要有精神紊乱(19.4%)、消化系统疾病(15.8%)和呼吸系统疾病(9.9%)等。

     其中免疫接种后 42 天内最严重的并发症是静脉栓塞，加拿大监测到 195270 个接种疫苗者有 4 例出现静脉血栓并发生。

     然而静脉血栓与 HPV 疫苗接种事件是否具有直接关联是具有争议性的，部分专家认为 HPV 疫苗接种与静脉血栓的发生并无直接联系。

     WHO 全球疫苗安全委员会 2014 年 3 月 12 日声明：GACVS 会继续密切关注 HPV 接种的安全性，对现有证据进行认真评估，目前仍认为 HPV 接种的获益 - 风险比很乐观。委员会也强调近年接种副反应事件有所增加，但大部分未经证实，或缺乏证据。

     需要知道的是注射疫苗并不能完全预防宫颈癌的发生。2 价和 4 价的疫苗只能免疫 2 种最致癌的 HPV 高危型，即 HPV16 和 18 型。这两种 HPV 亚型和超过 75% 的宫颈癌有关。

     然而，尽管数据显示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 针对 HPV16 和 18 造成的 CIN，但是另有 30% 的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他 HPV 高危亚型。9 价疫苗虽然可以额外提供另外 5 种高危型的免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。

     据估计，大约在全面接种疫苗 20 年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和 HPV 疫苗的接种状态无关。也就是说尽管 HPV 疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但是还不能取代常规的宫颈癌筛查，接种过 HPV 疫苗依然要定期做宫颈癌筛查，因为 HPV 疫苗并不能预防所有高危型 HPV。

     HPV 疫苗必须接种吗

     错，是呼吁给大家一种选择的可能。至于是否接种需要每个家庭和个人自己判断。去香港接种，加上差旅费用(单人)价格差不多要上万，如果是家长陪同费用就更多，如果疫苗不是终生免疫，以后需要追加接种，这是一个不小的负担。而宫颈癌的早期筛查技术已经非常成熟，且便宜很多。

     推荐成年人注射的10种疫苗

    

     摘自：丁香园；健康时报；生物谷；MedSci研究

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