NIPT在产前筛查微缺失/微重复病变中的价值
2015/7/8 医学界妇产科频道

    

     来源：艾兰博曼

     (《医学界》转载本文已获得授权)

     从1997年科学发现NIPT(孕妇外周血中存在胎儿的游离DNA)至今，已有近20年时间，直到2007年高通量测序技术的成熟，使这项技术的广泛应用成为可能。最初的几年，该技术的目标人群是高风险的孕妇，最近两年，我们发现，在低风险的孕妇中，该技术也有理想表现。从2012年开始，针对这项新技术的国际指南陆续发布。从2014年开始，我国在卫生行政审批方面取得了重大突破，已经有了临床应用的试点单位和筛查诊断的技术规范。在这些基础之上，NIPT的检测量逐年飞升。

     NIPT的定位是针对三条常见的常染色体非整倍体的产前筛查技术。实际上目前的检测策略(全基因组测序、目标区的测序)都是可以发现其他的染色体数目和结构异常，因此，NIPT也能检测微缺失/微重复。

     染色体的微缺失/微重复都属于染色体的拷贝数变异，造成微缺失/微重复综合征(<5Mb)，患儿残疾严重，但可长期存活，且大多有生育能力。微缺失是先天性畸形及智力障碍的主要原因——原因未知的发育迟缓/智力残疾、自闭症、多发先天性畸形，12%存在有临床意义的CNV。>1%的妊娠存在具有临床意义的微缺失/微重复，发生风险与母亲高龄无关。绝大多数微缺失综合征在宫内发育期间基本无异常表现(宫内发育迟缓、羊水过多/过少、特征性的脏器畸形是部分微缺失综合征的唯一表现)；缺乏有力的产前筛查指标或方法是目前最困难的挑战。

     常见染色体微缺失综合征

    

     常见微缺失综合征的合并发病率达1/1600，高于18三体综合征的发病率。DECIPHER数据库已收录70种染色体微缺失/微重复综合征，病例达52000多例。

     染色体微缺失/微重复的变异相对非整倍体来说比较小，目前的常规核型分析的分辨率最高约5Mb，很难满足要求。现有产前筛查方法如B超，并不针对此类疾病，有时可以发现形态学异常，而大多数微缺失/微重复综合征孕早期产前筛查无法发现。现在有一些比较准确的分子诊断方法(MLPA、BoBs、FISH)，但是这些方法只能针对目标疾病进行靶向检测。在全基因组范围内，有染色体微阵列分析(CMA)(aCGH、SNP array)。高通量测序是未来重要发展方向。

     因为NIPT针对常见的常染色体非整倍体的筛查已经逐渐用于临床，相对于介入性诊断，广大孕妇更愿意接受这种无创的检测。在此基础之上，如果NIPT可以比较准确的检测染色体的微缺失/微重复综合征，就可以与现有的产前筛查形成有效的补充，鉴定相关的高风险孕妇，这将是NIPT技术新的临床应用价值。

     NIPT用于微缺失/微重复病变的应用价值与应用基础：

     1. 微缺失/微重复综合征的临床重要性，目前缺乏有力的产前筛查指标或方法。

     NIPT准确筛查，有助于发现高风险孕妇，并及时介入性产前诊断。

     2. 技术上具备可行性、可拓展性。

     NIPT检测微缺失/微重复具备方法学可行性；

     数据模拟及小样本测试初步显示可以达到较高的检测效力；

     高通量测序技术进步、成本降低。

     3. NIPT筛查常染色体非整倍体成功应用于临床。

     积累了一定经验；

     受检者群体对NIPT有较好的认知基础与接受度。

     4. 部分机构(未来或更多)开始提供扩展的NIPT服务(至微缺失/微重复综合征)。

     其积累的数据可提供科学循证依据；

     实践经验有助于制定科学合理的应用规范。

     不足与挑战：

     1. 尚缺乏临床应用评估研究，特别是前瞻性应用评估；

     2. NIPT检测结果的临床解读，避免不当妊娠终止；

     3. 临床服务流程；

     4. 缺乏专家共识(目标疾病、适用人群)，常规临床还需要应用规范或指南。

     本文整理自《第五届中国胎儿医学大会》，报告人：华大基因王威博士。

    

    

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