二甲双胍治疗子宫内膜癌的研究进展
2015/12/25 医学界妇产科频道
二甲双胍能降低糖尿病患者的结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、妇科癌症等恶性肿瘤风险。
作者：张师前
来源：“张师前”微信号(Gynecol-Oncol)
二甲双胍诞生时恰逢胰岛素问世，所谓”生不逢时“而被雪藏多年。当胰岛素副作用彰显后，人们又回归到胍类药物的研究中，但是二甲双胍“出师不利”，其兄弟苯乙双胍的副作用”乳酸酸中毒“殃及所有胍类。后来，经过不断实践论证，二甲双胍得以”沉冤昭雪“，并被美国糖尿病医学会和欧洲糖尿病研究学会共同推荐为糖尿病一线治疗的最佳选择。应用于临床后，这个名牌老药近来又发掘出抗癌作用。 虽然二甲双胍对子宫内膜癌的拮抗作用仍处于临床前研究阶段，但对于存在胰岛素抵抗的肥胖患者，可以尝试性临床应用。二甲双胍的副作用较小，安全性高，对孕激素抵抗和雌激素依赖的内膜病变有一定的治疗作用，仅能作为辅助治疗。现就其治疗子宫内膜癌予以综述。
二甲双胍， 由法国紫丁香的胍类衍生合成，具有安全、有效、 廉价的特点，可改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，广泛应用临床已有60余年的历史。其作用机制复杂，尚不清楚。多囊卵巢综合征是临床常见的生殖内分泌紊乱疾病，多见于12-45岁育龄妇女，表现为闭经或月经稀发、多毛、痤疮、肥胖、不孕等症状，血液指标常有雄激素过多、雌酮增多及高胰岛素等。子宫内膜癌根据雌激素敏感性分为I型(敏感)和II型(不敏感)。I型EC与雌激素长期作用、缺乏孕激素拮抗有关，多见于年轻患者，ER、PR阳性率高，预后较好。2DM和PCOS、肥胖均是子宫内膜癌的危险因素。这是因为胰岛素抵抗引起代谢异常，诱发癌细胞的分化增殖。近年来多项临床观察分析，相较与磺脲类、胰岛素等其他药物，二甲双胍能降低糖尿病患者的结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、妇科癌症等恶性肿瘤风险，或延长恶性肿瘤患者的生存期；在PCOS合并EAH或EC的治疗中，亦有举足轻重的作用。
一、基础研究对二甲双胍的抗癌机制进行探索，发现其可抑制子宫内膜癌细胞增殖，并与 LKB1/AMPK /mTOR途径激活 、诱导癌细胞周期停滞或凋亡、下调 IGF-1R表达、抑制Akt活性和杀死癌干细胞等有关。但是机制途径十分复杂，目前尚未明晰。
1、LKB1/AMPK /mTOR途径激活
二甲双胍主要是通过激活AMPK信号转导通路来实现降糖效应。AMPK(AMP活化蛋白激酶)的激活是由肝脏LKB1酶介导，然后通过TSC2(结节性硬化蛋白2)抑制mTOR(哺乳类雷帕霉素靶蛋白)合成，从而发挥降糖效应。mTOR对正常细胞和癌细胞的代谢和生长均具有重要的调节作用。 LKB1属于抑癌基因，可被二甲双胍激活，进而抑制mTOR生成。同时，二甲双胍也可通过抑制胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素受体和蛋白激酶B的方式来抑制mTOR的合成。雷帕霉素作为mTOR抑制剂靶向治疗药物，临床效果不佳，而二甲双胍可考虑为新的研究方向。
2、阻碍蛋白合成，停滞细胞周期，促进癌细胞凋亡
细胞周期分为G0(静止期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(DNA合成后期)和M(分裂期)5期。二甲双胍通过抑制mTOR途径降低了很多基因的表达，如驱动蛋白、微管蛋白、组织蛋白等，进而抑制癌细胞增殖，导致Go/G1期细胞比例升高，S 期细胞比例降低。研究发现，二甲双胍还可诱导细胞凋亡，具体原因不清，可能与抑制EGFR和ERK1/2蛋白的磷酸化有关。ERK1/2信号通路是有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)家族的成员，参与细胞凋亡、细胞分化、细胞增殖、细胞恶变及细胞形态维持等多种生物学效应。
3、下调IGF-1R表达，抑制AKT活性
胰岛素和IGF-1向下可激活 PI3K/AKT/mTOR信号通路，调节生理或病理状态下细胞的存活、代谢和增殖，并可诱导子宫内膜不典型增生和I型子宫内膜癌。胰岛素还可通过激活血管内皮生长因子，增加肿瘤的血供而促进肿瘤的生长，还可以激活IGF-1R而促进肿瘤细胞的有丝分裂。 二甲双胍可抑制胰岛素样生长因子1受体 (IGF-1R) 的表达， 同时促进胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGF-BP1) 的表达， 进而抑制子宫内膜癌细胞的增殖。
4、杀死癌干细胞
癌干细胞(cancer stem cell，SCS)是存在于癌组织中具有多向分化潜能的细胞，数量极少，却是癌灶清除后复发的来源。体外研究发现，二甲双胍能杀死癌干细胞，如乳腺癌、胰腺癌等，与抑制miRNA等有关。尚未查到有关文献指明二甲双胍对子宫内膜癌干细胞的作用。
5、协同临床药物治疗
体外研究，二甲双胍可以提高紫杉醇、铂类、甲羟孕酮等药物的临床疗效，减少用量及全身副作用，增强药物敏感性。子宫内膜不典型增生的患者，临床常用MA(醋酸甲羟孕酮)逆转正常，但并非所有患者对MA敏感。孕激素抵抗与高胰岛素血症密切相关。向子宫内膜癌细胞系Ishikawa和HEC-1B中分别加入不同浓度的二甲双胍，结果证实二甲双胍能够增加癌细胞PR的表达。亦有研究表明，二甲双胍通过下调乙二醛酶I(GloI)的表达来改善孕激素抵抗。二甲双胍作为辅助治疗，能增强化疗药物抑癌作用，延缓复发；抑制mTOR合成，停滞细胞周期，抑制癌细胞增殖。
二、基础研究对二甲双胍抗子宫内膜癌的作用进行了充分的肯定，并相信二甲双胍可能会在癌症治疗上占有一席之地。但临床应用上，二甲双胍并没有如此强大。大量临床研究对此进行统计，结果亦有喜有忧。
1、不能降低2DM患者的子宫内膜癌风险
2013年Becker等对二甲双胍后子宫内膜的患癌风险进行病例对照分析，共纳入2554名意外子宫内膜癌患者和15324名DM对照者，发现是否服用二甲双胍并不能改变子宫内膜癌的罹患风险(OR 0.86, 95% CI 0.63-1.18)。 2013年Franciosi等对二甲双胍和患癌风险进行了系统评价，结论得出：二甲双胍可以明显降低糖尿病患者结直肠、肝脏、胃、胰腺和食管的患癌风险，但与乳腺、前列腺、卵巢、 子宫、肺等癌症无明显相关。2014年J Luo等和2015年 Soffer等人也得出相同结论。另外，Soffer发现二甲双胍联合其他降糖药物可以稍稍降低乳腺癌风险。当然，期待大样本、长时间随访研究，这样更有说服力。
2、延长子宫内膜癌患者的DFS和OS
虽然二甲双胍不能改变DM患者EC的发病率，但EC合并DM患者服用二甲双胍既稳定血糖，又能延缓复发，延长生存期。一项多中心的回顾性Cohort分析中，24%(363/1495)名子宫内膜癌患者患有糖尿病，其中54%服用二甲双胍。 结果发现在排除其它因素干扰后，未服用二甲双胍组的OS和RFS分别比服用二甲双胍组差2.3、1.8倍(95% CI 1.3-4.2 p=0.005；95% CI 1.1-2.9 p=0.02)。二甲双胍能改善RFS和OS，而不是TTR(TTR:复发时间、RFS：无复发生存期、OS：总生存期)，但这可能与二甲双胍降低了其他原因的死亡有关(如糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷等)。 2014年爱因斯坦医学院 Nevadunsky等也得出提高OS的结论，但只是在II型EC(非子宫内膜样腺癌)中起作用。
3、协同治疗EAH和早期EC
子宫内膜不典型增生( endometrial atypical hyperplasia ，EAH)属于癌前病变，大多数仅用醋酸甲羟孕酮(megestrol acetate，MA)后可恢复正常。少数患者存在孕激素抵抗，对MA不敏感，治疗期间有不缓解甚至进展为癌的情况。2003年美国Session DR等报道了1例二甲双胍改善孕激素抵抗，协同MA逆转EAH正常的病例。上海复旦大学妇产科医院在2008年报道了2例PCOS患者合并EAH患者，具有肥胖、胰岛素抵抗、孕激素抵抗的特点，在强剂量的孕激素治疗无效后，给予二甲双胍和口服避孕药后逆转正常。对于早期子宫内膜癌患者(Ia期，高分化子宫内膜样腺癌)若要保留生育功能，临床亦常用MA治疗。2014年上海复旦大学妇产科医院报道了5例早期子宫内膜癌患者通过二甲双胍及达英-35治疗痊愈的病例。并有报道称二甲双胍联合甲羟孕酮治疗EAH的完全缓解率更高，这与代谢综合征无关。2015年一项II期临床研究发现二甲双胍可以延缓MA治疗后的EAH复发。
4、子宫内膜癌术前窗口期的应用
11名非糖尿病的子宫内膜癌患者，术前应用二甲双胍4-6周，术后内膜与术前活检相比，免疫组化显示Ki67 (9.7%, P=0.02)及pS6 (31%, P=0.03)标志物明显下降。这可能与用药后IGF-1、IGFBP-7下降有关。
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