腹腔镜碎瘤器的废用之争：NEJM对偏见、FDA及媒体的批评
2016/4/18 医学界妇产科频道
张师前按：随着腹腔镜手术在妇科肿瘤治疗中的广泛应用，子宫次全切除术或子宫肌瘤切除常在腹腔镜下行子宫分碎术或肿瘤分碎术。近有观点表明，分碎术可能影响早期子宫肉瘤患者的预后，提示临床应予以高度重视。子宫肉瘤临床较少见，但其恶性程度高，预后差。早期子宫肉瘤难以同良性子宫肿瘤鉴别，常常术前被误诊为“子宫肌瘤”等而行手术切除，术后才被病理学诊断为子宫肉瘤。微创手术中使用的分碎工具，可能使术前未检出的肉瘤发生扩散。为此，最近美国食品与药品监督管理局(FDA)建议医生们在切除子宫或子宫肌瘤时，避免使用组织分碎性的工具。
新英格兰医学期刊全国通讯记者Lisa Rosenbaum博士在2016年3月份的新英格兰医学杂志[NEngl J Med.2016 Mar 10;374(10):986-90)]撰文，阐述了腹腔镜碎瘤器的废用之争，这篇文章的思考颇有深度，采用了辩证推理的模式一正一反来回推例，仔细阅读很有启发，希望对同道认识该类问题博得一点点的启示。
作者：杨春 译 董涛涛 校(山东大学齐鲁医院妇产科)
来源：“张师前”微信号(Gynecol-Oncol)
B女士是一个28岁的黑人女性，去年春天的时候，她留意到自己看上去像是怀孕了，她认为这仅仅是因为最近健康不佳的缘故。她刚刚度过一个漫长的冬季，而最近更换工作也搞得自己心力憔悴。但是，她的年度妇科体检报告却发现她的子宫上有多发的肌瘤，其中一个为12cm大小的浆膜下肌瘤。很快，她出现了剧烈的腹痛，并且在一个夜晚的时候被当成阑尾炎送到了急诊室。她当然不是阑尾炎，但是，她的肌瘤太大了，以至于在她的腹部CT片子上都看不到她的阑尾了。
黑人女性中，子宫肌瘤的终生患病率超过了80%，而白人女性中该比率则接近70%。当肌瘤出现症状时，有手术治疗及非手术治疗这两种治疗方式。但是，B女士肌瘤的位置很可能将来会影响到她的受孕及妊娠，而她自己也有近期怀孕的打算。医生打算为她做经腹子宫肌瘤挖除术。这一手术需要6-8周的恢复时间。当医生告诉她这一治疗决策时，她询问是否还有其他可供选择的方案。
直到最近，肌瘤挖除术和子宫切除术都有两种手术方式：一种是经腹或经阴手术，此时可以将肌瘤、子宫，或同时将二者完整的取出来，另一种则是通过腹腔镜来完成。近一个世纪以来，众多的妇科手术都需要对组织进行粉碎，一直以来妇科医生都是通过手术刀来对组织进行粉碎。从20世纪90年代中期以来，妇科医生们开始使用电动碎瘤器以更快、更好的完成组织粉碎工作。
1、碎瘤器的风险
从2013年开始，事情发生了变化。Amy Reed是一个40来岁的麻醉医生，她有6个孩子。2013年的时候她在波士顿的布里根女子医院(笔者也曾经在那里工作过)因良性子宫肌瘤而做了腹腔镜下子宫切除术，并且在术中使用了碎瘤器。术后病理却发现她的肌瘤中有部分的平滑肌肉瘤(LMS)组织。LMS是一种罕见的、侵袭性较强的癌症，I期的5年生存率为63%。Reed的LMS已经是IV期了，因此5年生存率可能仅为14%。此前学术界也知道在做肿瘤手术的时候有发生癌症播散的风险，但是大家都认为对于用腹腔镜挖肌瘤的病人来说，这个风险还是很小的，大约为1/10000，这个概率大致相当于LMS的自然发病率。
HoomanNoorchashm是Reed的丈夫，当时是一个心脏外科研究员，他立即发起了一场反对碎瘤器的运动。华尔街日报在2013年11月份选中了这个故事，并进行了系列报道，这些报道后来也入围了普利策新闻奖的评选。美国食品与药品监督管理局(FDA)也展开调查以定量评估那些在术前不能可靠诊断的，但是会在术中发生隐匿性播散的子宫癌症的风险到底有多大。随后，FDA在2014年4月发布的安全通告中声称：在因良性子宫肌瘤而做手术的女性病人中，1/352的病人有子宫肉瘤，1/498的病人有LMS。6个月后，FDA发布了它的“黑方框警告”，指出碎瘤器的禁忌人群为围绝经期或绝经后女性，以及“其他可以完整取出组织的病人”——从严格意义上来说，这个禁忌症几乎可以涵盖所有的女性。
许多专家反驳说这个风险被过高估计了，而且，与使用腹腔镜手术相比，每年对100 000名及以上的女性进行开腹手术的风险会更大。由于LMS的发生率很低，我们很难对它进行随机试验，因此，风险评估主要还是依靠回顾性的病例研究来进行的，但是这些研究的严谨性则参差不齐。有些研究并没有对年龄等危险因素进行分层，而另一些研究的时间跨度太长了，以至于在整个研究期间LMS的诊断标准都发生了变化。
尽管FDA无法控制其所收集的数据的质量，许多专家还是批评了它在选择拟分析的研究上犯了两个错误——一个是它错误的降低了分母值，FDA用“子宫癌症”作为检索词来搜索文献，这样就将大量的没有发生癌症的肌瘤病人排除在外了。另一方面，FDA也错误的升高了分子值，例如，在一些病人当中，癌症的表现在术中就非常清楚了，这种病人可能根本就不会使用碎瘤器。的确，另一项meta分析也发现，8300次手术才会发生一例LMS，这比FDA的数据低了一整个数量级。
但Reed的故事已经被广泛传播，恐怕不管LMS的发生率多低都无法消除它的恐怖效果了。许多机构已经开始禁止使用碎瘤器。最大的碎瘤器生产商强生公司也已经将其产品从市场上召回，据传FBI也开始介入此事并调查该公司是否存在故意隐瞒风险这一事实。一些保险公司开始拒绝为使用碎瘤器支付费用，另一些保险公司则要求患者在使用碎瘤器之前先要获得保险公司的授权书。还有好几起这方面的诉讼也正等待着判决。而“政府会计办公室”也正在搜寻证据打算指控FDA反应过慢以及警示力度不够等问题。
2、可选用的手术方式及其好处
腹腔镜手术一度被认为优于开腹手术，它的死亡风险估计在1/1000到1/2500之间。微创手术的疼痛更轻，出血更少，静脉血栓栓塞以及刀口感染的风险更小，术后病人恢复更快，且刀口更为美观。对于肥胖以及糖尿病病人来说这些优势更是显而易见。在需要手术治疗的肌瘤病人当中，这部分病人的比例也将越来越高。当然，病人也可以选择其他几种手术方式，例如，经阴子宫切除，或是取小切口行微型开腹手术，即便如此，我们还是觉得这些手术方式不能与标准的微创手术的手术效果相提并论，对于高危的病人或是很重视快速康复的病人来说尤其如此。
这也是为什么B女士会感到困扰的原因了。她的保险公司并不支付她因康复时间延长而造成的损失，此外，虽然她意识到术前并不能完全排除她有隐匿性癌症的风险，但事实上她也并没有这方面的危险因素。她认为腹腔镜手术的优点超过了它的缺点。她自己很清楚有这样的风险：“外科大夫们可能会把癌症当做肌瘤，将其粉碎成块，并因此将癌症播散在我的身体里。”她表示完全知道这些风险，并愿意与院方签署免责协议书。当我与她就此事进行交谈的时候，她提议发起请愿行动。她说：“为了我的身体，我的健康，我愿意做该做的事情。我只是想获得接受腹腔镜手术的权利。”
从政策制定的角度来看，FDA有义务去维护公众的安全，但是，医疗产品往往存在两方面的风险：一方面源自使用该产品的风险，而另一方面则源自不使用该产品所带来的损失。在制定管理政策时，FDA两方面都会考虑，但是来自政治上的压力往往会使其更关注前者。前FDA的理事Alexander Schmidt指出：“在整个FDA的历史上，国会委员会从来没有因为FDA未批准某种新药而进行问责。相反，国会召开过无数次的听证会来批评我们批准了某些新药。”
碎瘤器之争也正体现了FDA所遭遇的压力，它为了防止出现更严重的问题而提前采取了预防措施。事实上，与不使用碎瘤器相比，继续使用碎瘤器将会使更多的病人获益，而手术的创伤也会更小。最近发表的一篇文章中有一幅“决策制定树”的图片，它比较了不同手术方式的结果。文章假想有100 000名良性子宫肌瘤病人，她们或是接受需要粉碎肌瘤的腹腔镜手术，或是进行经腹子宫切除术。文章的结果显示：接受粉碎肌瘤的病人，其总体死亡率更低(98比103)，但是，腹腔镜手术中有更多的病人死于LMS(32比12)。腹腔镜组病人可能会有更高的阴道残端裂开率，但其静脉血栓栓塞，刀口感染，以及切口疝的比率更低——因此，对生活质量进行校正后的生存期可能会更长一些。这类分析并不能得出确定无疑的结论，但是，它提供了一种新的、从人群水平看问题的角度。
3、灾难的力量
实际上，公众向来更喜欢关注因使用某种治疗而不是不使用某种治疗所带来的伤害。例如，2004年的时候FDA针对小儿及青少年使用抗抑郁药的情况发布了它的黑方框警告。因为FDA担心小儿及青少年使用抗抑郁药会增加自杀的风险，但是，未得到治疗的抑郁症可能会带来等量的甚或是更大的风险。关于这些药物伤害了青少年的故事也上了媒体，这吓坏了家长和医生们。自此以后，在青少年和成年人当中，未经治疗的抑郁症的比例不断上升，而一些数据也提示青少年的自杀比例反而更高了。
公众更喜欢避开短期风险，而看不到这种规避所带来的长期不良后果。对于灾难故事来说，它的轰动效应更会强化公众的这种倾向。公众看到的那些灾难性事件往往会引起政策及行动上的改变。例如，公众认为住院医师工作时间太长导致了Libby Zion的过劳死，这也导致医院对住院医师的值班时间做出了强制限制；此外，在基因治疗试验时死亡的Jesse Gelsinger也引起相关机构突然终止了这类研究，并导致公众在许多年后才从这种治疗中获益。
并不是所有被事故促成的政策都具有误导性，但是由于我们无法提前知道每个政策会带来何种后果，所以我们有必要了解事故是如何影响大众对风险进行评估的，有必要了解大众是如何仅仅根据想象的难易程度来评估结果的。对于每个个体来说，这叫做“可见性偏见”。例如，如果我们曾经见过病人因使用抗凝剂而发生了罕见的出血性并发症，那么我们下次再碰到类似的有血栓形成风险的病人时，我们可能就不敢轻易使用抗凝剂了。一场灾难性事件可能会引起行为或政策上的反应过度，从长远来看，这种反应过度可能最终会引起更大的麻烦。例如，9/11之后，死于车祸的人数急剧上升：美国人因为害怕飞机出事而不敢乘坐飞机，但改用汽车出行反而引起死亡率的上升。
在碎瘤器这个问题上，可见性偏见同样夸大了LMS的风险。媒体的封面故事刊登了即将死于LMS的病人的面部照片，她们饱受化疗折磨，丈夫和孩子陪伴左右。与此同时，碎瘤器的好处则没被看到。有谁看到那些因为做了微创手术而很快恢复，且避免了经济损失的病人的照片呢？那些根本没有发生的肺栓塞，刀口感染，或出血又是什么样子的呢？你无法把这些根本没有发生的事情的照片发到媒体上去。但是，这些不正是我们的医务人员所要追求的吗？
FDA认识到了耸人听闻的故事对政策的制定具有影响力，也仔细的听取了病人的证据。William Maisel是FDA医疗设备及放射学健康中心的副主任及首席科学家，他强调说：“我们最终还是要诉诸于数据上的证据。”由于目前关于碎瘤器风险的数据很少，而且也还有其他一些可替代的办法，因此，除了严厉的警告外，其实我们也无法证明其他什么的了。此外，从理论上来说，FDA的警示也并没有禁止那些最有可能获益的病人继续使用碎瘤器。与此同时，我们也正在进一步收集证据来阐明碎瘤器及其他可替代措施(例如在封闭的取物袋中进行肌瘤的粉碎)的优缺点。
尽管话是这么说的，但事实上无论FDA在做决定时是如何的高效，在分析问题时是如何的理性，它所采取的行动事实上已无法消除掉公众的愤怒情绪。如果FDA对碎瘤器的立场再温和一些，可能也无法缓解这个悲剧所产生的影响力。虽然目前的当务之急是收集关于相对风险度的前瞻性数据，但是公众已经很厌烦的认为，使用这种令人惊恐的碎瘤器之后会使罹患播散性癌症的风险升高，而这种反感情绪是无法用数据来缓解的，不管证据显示出播散性癌症的风险是如何的低。因此，虽然科学或许可以更好的证实碎瘤器的好处，但关于这个问题的争论核心是意识形态上的分歧，这种分歧科学是无法消除的，讽刺性的是，科学反而可能会将这种分歧扩大化。如果绝大多数咄咄逼人的文章都将依靠证据进行推理这种行为本身当做一种可恶行为的话，我们又怎能指望用数据来阐明碎瘤器的优势呢？更何况这个优势本来就不容易被公众理解。
4、可见性偏见的瀑布效应
1992年的时候，在仅有一些个案报道，还没有充分证据的情况下，FDA就禁止了将乳房硅胶填充物用于整形手术当中。上世纪80年代中期首次出现了这方面的担忧，当时有一些文献报道了病人在使用硅胶填充物之后出现了自身免疫性疾病。但是，如果有一百万个美国女性接受了填充手术，那么仅仅根据随机性事件本身的概率，也会有10000名女性会罹患自身免疫性疾病。但是，公众还是从直觉上认为异体的、“非自然的”物体可能有毒，可能是自身免疫性疾病的病因。Dow Corning是最大的填充物生产商。当大家都在谴责它没有向公众告知其产品会增加自身免疫性疾病的风险时，这个故事的三要素也就全部齐全了：生产商是贪得无厌的，病人是无辜可怜的，最后是一些自封的“专家”站出来将真相告知公众并谴责那些传播危害的道德败坏的家伙。
在FDA禁止硅胶填充物14年后，2006年FDA又批准了可将硅胶填充物用于填充手术当中。在这14年间所收集的数据当中无任何数据可证明硅胶填充物会引起自身免疫性疾病。但是在这个时候，这个科学事实对于媒体也好，对于原告的代理也好，或是对于数以千计的做过填充手术的美国人来说已经无足轻重了，这些女性中有一半的人已经在一份价值42.5亿美元的集体诉讼协议书上与Dow Corning公司达成了协议。其中还有一些女性也曾尝试过再做一次手术将填充物取出来。为什么这种未经证实的风险具有如此大的影响力呢？
CassSunstein和Timur Kuran将这种瀑布反应称为典型的“可见性瀑布反应”，这个现象指的是：公众对一个故事形成某种认知之后，任何对其产生质疑的人都将受到严厉的谴责。媒体封面故事中的女性讲述了她的生活是如何的惨遭不幸，这也使众人对填充物会引起疾病这一结论深信不疑。通过这种讲故事的办法来讲述危险不仅会对人们的认知产生影响，而且也具有广泛的社会影响力：危险被疯传的时候，那些严厉谴责危险的人成了英雄，而那些质疑危险是否真实存在，或质疑危险影响力大小的人则会被指责为冷血无情，而那些对危险有更清晰判断的人则会明智的保持沉默。
可见性瀑布反应的形成常常需要有“可见性代理人”的参与，这些代理人会占据道德制高点，并充分利用媒体急于伸张正义的心理。例如，Public Citizen的Sidney Wolfe就认为乳房填充物会引发癌症，并且声称：“乳房填充物是商人将女性作为性目标进行玩弄的最臭名昭著的案例，”而CBS的Connie Chung则谴责FDA纵容商业人士伤害了这些“单纯善良”的女性。无独有偶，Sidney Zion则讲述了他的女儿是如何惨死在疲惫的住院医师的手里，他让公众相信：让住院医师工作那么长的时间是一种很不道德的行为。此后，如果有人想质疑住院医师疲劳与病人遭受伤害之间到底有无相关性都将被指责对病人的安全漠不关心。
碎瘤器之争也由于可见性瀑布反应而被持续发酵，在这个事件当中，Noorchashm以及其他人将该事件定义成了一个道德性事件。他认为使用碎瘤器是对女性进行的犯罪，反映出贪婪的商业是如何将医学腐蚀掉的。他谴责那些研究碎瘤器优点的人犯了邪恶的疏失罪，并将探讨碎瘤器经济效益的研究比喻成纳粹对犯人采用的安乐死研究。
Noorchashm承认自己的行为已经超出了其“专业范畴”，但他认为这个时候再保持彬彬有礼已无济于事，所以他必须毫不容情的拿起“大铁锤”。我们很难不对他以及他的家庭产生同情心，而且他的一些观点看上去也是有道理的，很能引起共鸣。例如，他认为知情同意书仅仅是增加了病人“虚幻的自主权”，但实际上它仅仅是医生用以逃避法律诉讼的手段而已。他还认为公司的售后随访是非常不充分的，它并没有尽力去收集关于罕见并发症的数据。最后，他认为自己的生活已经被这场灾难彻底改变了，他本来的使命是为饱经病痛折磨的病人缓解痛楚，但现在他却被迫放弃了自己大有前途的外科生涯。
当Reed为她的生命而奋斗，Noorchashm谈到他本来的使命时，我们还来谈碎瘤器的好处似乎是件残酷的事情。但是，如果我们避而不谈碎瘤器的好处也是很虚伪的：如果一个普通医生的朋友需要做这个手术的时候，他(她)会怎么告诉自己的朋友关于碎瘤器问题呢？为什么许多非妇科的医生一听到关于碎瘤器的讨论就会感到恐慌呢？——在这种条件反射里是否仍有一些重要的信息值得一听？不管碎瘤器会引发多大的恐慌情绪，停用碎瘤器只会引起更大的损失。在这种较为保守的气氛之中，Johns Hopkins的妇科肿瘤专家Amanda Fader直截了当的指出：关键的问题是，我们既要保持同情心，又要不带情绪的冷静思考。
遗憾的是，我们似乎已经丧失了不带感情色彩思考科学问题的能力了。我们越来越多的关注于病人的安全问题，而医生的行为也越来越多的被公开讨论，某个被广泛传播的故事的力量也越来越大。对描述了无辜者悲惨经历的故事进行质疑是一件残酷无情的事情。受益于民主体制，我们有无数的途径来表达自己的观点，但具有讽刺意味的是，正是由于这种民主体制，我们也更容易提出可能存在问题的观点。大家对政策进行讨论的水平正在退步，大家讨论的热点不再是：“这种解决方案是否利大于弊？”而是：“你到底是好人还是混蛋？”
Noorchashm坚持认为如果病人可能会遭受严重的副作用，而我们还在这讨论碎瘤器的各种好处，这就是一种很不道德的行为。但是，这种逻辑也完全适用于对心衰病人使用ACE抑制剂，或是对乳癌病人使用莫西芬这些情形。权衡利弊是一种价值判断，绝不是什么道德问题，这正是我们的职责所在。如果继续按照他们的逻辑来推论的话，我们不应该为了追求更大的社会效益而承担较小的风险，这也意味着，如果从道德角度来看问题的话，我们不应该去做任何事情。
我们认识到仍有不少女性可以从碎瘤器中获益，也并不是想去否认碎瘤器可能会造成伤害这一事实。健康社会不能没有理性探讨。自由不仅意味着你有权利选择你想要的，它也意味着你有权利拒绝你不想要的。如果不将碎瘤器的风险告诉B女士这样的病人可能算是犯了渎职错误，但是，如果跟病人说碎瘤器没有一点好处也绝不是负责任的行为。
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