胎盘微环境改变与子痫前期

胎盘微环境改变与子痫前期
2016/6/9 医学界妇产科频道

     子痫前期发病的关键环节即为滋养细胞浸润不足引起的对子宫螺旋动脉重塑障碍。

     作者：童彤程蔚蔚(上海国际妇婴保健院)

     来源：《中国实用妇科与产科杂志》

     摘要：胎盘对于胎儿发育至关重要，胎儿血与母体血在胎盘单位内进行养分交换。子痫前期发病的关键环节即为滋养细胞浸润不足引起的对子宫螺旋动脉重塑障碍。可溶性血管内皮生长因子受体-1与胎盘生长因子的比值在子痫前期的发病、诊断及不良妊娠结局的发生率中可能有重要预测价值。

     关键词:胎盘微环境；子痫前期；可溶性血管内皮生长因子受体-1；胎盘生长因子

     胎盘在妊娠期间提供胎儿所需要的所有养料。胎儿血与母体血并不互相混合，而是在胎盘单位内形成的数级分支血管微循环网络中进行养分交换。胎盘微环境受损，引起氧气和养分交换障碍，血管内皮损伤，炎性因子释放，从而引发相关疾病，常见疾病为子痫-子痫前期。

     1、胎盘微环境概述

     1.1 胎盘的侵蚀功能在妊娠最初数周，细胞滋养细胞即发生迁徙，从固定绒毛顶端迁出，进而覆盖合体滋养细胞，形成滋养细胞柱(cell columns)并具有增殖能力，其子代细胞可分为两类，一类侵入子宫间质，称为间质滋养细胞(interstitial trophoblast)，另一类侵入动脉血管壁，称为血管内滋养细胞(endovascular trophoblast)，也称绒毛外细胞滋养细胞(extravillous trophoblast，EVT)。

     正常妊娠下，EVT 的侵袭发生于6～18 周，分为两个阶段。第一阶段为妊娠8 周以前，侵袭子宫螺旋动脉的滋养细胞成团状阻塞血管腔，引起胎盘血流灌注减少，造成缺氧环境，这是器官发生、血管重铸及滋养细胞的分化侵袭的重要保障。第二阶段为孕8～12 周，滋养细胞对子宫螺旋动脉壁的侵袭进一步加深，管壁平滑肌及弹力纤维被破坏，血管内皮细胞由滋养细胞取代，而管腔可扩大至原来的3～4倍，且不受母体缩血管因子控制。此种血管重塑深度可达到螺旋动脉的远端至子宫肌层部分。病理情况下，滋养细胞侵袭能力下降，螺旋动脉重塑障碍，导致子宫胎盘循环量降低，母胎间的物质交换及胎儿血供得不到保障，引发相关疾病。

     1.2 胎盘的内分泌功能早孕期，合体滋养细胞即可分泌大量生物活性物质，包括各种生长因子、细胞因子、甾体类激素、神经肽类激素等，这些物质可进入母胎循环，影响母体新陈代谢，而母体通过局部自分泌或旁分泌机制调控其功能。

     1.2.1 促性腺激素释放激素(GnRH) 与下丘脑分泌的GnRH 在化学结构和生物学活性上完全相同的，其受体主要分布在胎盘绒毛细胞滋养层，且受体表达量与人绒毛膜促性腺激素的分泌量相一致，提示GnRH 可能有营养黄体、维持早孕以及调控其他激素分泌的重要功能。

     1.2.2 促肾上腺皮质激素释放激素(CRF) 分泌量随孕周进展而逐渐增大。其由胎盘合体滋养层细胞分泌，可强力扩张血管，增进母胎循环，在孕期应激情况下可扩增应激信号。

     1.2.3 神经肽-Y(NPY) 其受体主要分布于胎盘绒毛细胞滋养层，可能参与调节局部血管的收缩和子宫肌层的紧张性调节。孕期NPY的分泌量较高，分娩时则发生较大水平变化。

     1.2.4 表皮生长因子( epidermal growth factor，EGF) 可调节滋养细胞的增殖、侵袭及迁移，也可影响细胞能量代谢及激素的合成与分泌。其受体则广泛分布于胎盘细胞滋养层和合体滋养层。有研究发现，孕期EGF 的异常表达可能是导致滋养细胞侵袭能力下降、母胎循环障碍、流产等疾病的重要原因。

     1.2.5 转化生长因子( transforming growth factor，TGF) 生物功能多样，主要可促进滋养细胞分化，也可通过减少HCG 和催乳素的合成与分泌而抑制胎盘滋养层的生长发育，同时它还可以调控滋养层细胞对母体子宫壁的侵蚀。

     1.2.6 白介素( interleukins，ILs) 在胎盘绒毛合体滋养层表达，起到重要的免疫作用，可调节造血功能及防御功能，也可促进粒细胞和巨噬细胞克隆的产生。已知分泌量较多的为IL-6和IL-1。

     1.2.7 集落刺激因子-1(CSF-1) 其受体分布于胎盘绒毛滋养层，可调节胎盘发育，刺激单核巨噬细胞的增殖和分泌。孕期CSF-1 水平明显升高，分娩时达高峰。

     2、子痫-子痫前期

     2.1 子痫-子痫前期的胎盘微环境改变 子痫-子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种，是以血管痉挛导致系列病理改变为特征，也是目前导致母婴死亡的主要疾病之一。其病因迄今为止仍未完全明确，可能与胎盘滋养细胞侵入异常、血管内皮损伤及功能失调有关。

     目前有很多研究认为，滋养细胞侵袭能力的下降引发子宫螺旋动脉重塑障碍，从而造成母胎循环障碍及胎盘再灌注损伤。胎盘血管内皮细胞损伤引起缩血管物质分泌增加而扩血管物质分泌减少，进入母体循环后导致全身小血管痉挛，进而引发子痫前期或子痫的一系列病理生理表现。因此，滋养细胞侵袭不足可能是子痫前期发病机制的关键因素。造成滋养细胞侵袭能力不足的原因可能有以下2种。

     2.1.1 遗传因素导致基因表达异常妊娠期绒毛外滋养细胞会上调表达一些特征性黏附分子，如血管内皮细胞钙黏蛋白(VE-cadherin)、血小板-内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)、血管内皮黏附分子-1(vascular endothelial cell adhesion molecule-1， VECAM-1)和α4-整联蛋白(α4-integrins)，以及αvβ3——一种出现于激活内皮细胞的分子，而上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin)表达则下调，但在子痫前期患者中，以上的特征性黏附分子EVT 却不能表达。

     2.1.2 滋养细胞与其周围微环境的相互作用异常研究表明，侵入母体组织的细胞滋养细胞不表达强的移植抗原人类白细胞抗原(HLA-A，-B，或-D)，而主要表达另一类特殊的HLAs，即HLA-C，-E 和-G，其受体分布于蜕膜组织中的自然杀伤细胞(NK细胞)，称为杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptors ，KIRs)，具有高度保守性，可识别细胞滋养细胞特定HLAs 组合及多态性HLA-C。KIR 主要有两大类，一类识别滋养细胞上的多态性HLA-C(A型)，起到抑制NK 细胞功能的作用，其包含1 个激活性受体KIR2DS4 和6 个抑制性KIR 基因；另一类则主要由激活性受体构成(B型)。妊娠期蜕膜组织中的NK 细胞免疫功能发生变化，其与滋养细胞的异常相互作用可能导致子痫前期的发生。Hiby 等对比分析了201 例正常妊娠母体及新生儿与200 例子痫前期母体及新生儿的血DNA(或口腔拭子DNA)样品，结果发现实验组和对照组中HLA-C1 和-C2 的表达相似，而子痫前期母体KIR AA型表达明显增加，差异具有统计学意义。此外，当胎儿具有HLA-C2 基因时，子痫前期母体KIR AA型表达进一步增加，差异亦具有统计学意义。此研究提示母体KIR AA基因型与胎儿HLA-C2 同时出现与子痫前期发病关系密切。由此可得出对子痫前期发病机制较简单的解释即为异常基因表达抑制了蜕膜NK 细胞功能，进而导致滋养细胞浸润螺旋动脉障碍。

     2.2 子痫-子痫前期相关生物学因子子痫前期的病理生理基础为全身小血管的痉挛，原因是胎盘再灌注损伤造成的血管内皮损伤释放生物学因子进入母体循环，对这些因子的研究可为子痫前期的预防及治疗提供依据，而从孕妇血液中寻找胎盘来源的相关生化标志物是早期预测子痫前期的重要突破口。

     2.2.1 血清sFlt-1 和PlGF

     2.2.1.1 血清可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)和胎盘生长因子(placental growth factor ，PlGF)的病理生理作用 sFlt-1也称可溶性fms 样酪氨酸激酶1，是目前研究的热点因子之一。sFlt-1 可结合血管内皮生长因子(VEGF)抗血管生成，也可结合PlGF发挥生物学作用。Levine 等采用回顾性研究方式，检测120 对妊娠妇女(子痫前期和正常妊娠)不同时期的血清样品，结果显示，正常妊娠组在妊娠期最后2个月时血清sFlt-1 水平升高，而PlGF 水平降低，子痫前期组则在发病前5周即出现此种变化，且变化水平较正常妊娠组剧烈。至临床发病时，子痫前期组血清平均sFlt-1 浓度较同期正常妊娠组有明显升高，差异具有统计学意义(P<0.001)。而PlGF 水平在子痫前期组从中孕期开始则明显降低(P=0.01)，在子痫前期发病前数周达低谷。早发型子痫前期患者中这种变化更为明显。研究总结，血清sFlt-1 和PlGF 变化可能作为预测子痫前期发病的早期指标。

     2.2.1.2 血清sFlt-1 和PlGF的临床预测意义 Kusanovic等采取前瞻性研究方式，在孕6～15周和20～25周连续检测了1622例单胎妊娠妇女母体循环中sFlt-1和PlGF的浓度，结果也发现子痫前期患者中sFlt-1显著升高，PlGF显著降低，与正常妊娠妇女有统计学差异，且sFlt-1/PlGF比值预测早发型子痫前期敏感度为100%，特异度为98.3%。冯敏等发现重度子痫前期的血浆中sFlt-1/PlGF比值显著高于轻度子痫前期组，且两者均高于正常妊娠组，同时通过尿液中sFlt-1、PlGF的检测后，发现这一现象同样出现在尿液中。此外，Schoofs等[8]研究亦发现sFlt-1/PlGF比值对子痫前期有预测价值，且其上升幅度对于子痫前期发病率和不良妊娠结局的预测价值更高。

     Verlohren等研究发现，若sFlt-1/PlGF>85，对早发型子痫前期的预测敏感度可达88%，特异度可达99.5%；若比值>110，则对迟发型子痫前期发病预测特异度可达95.5%，敏感度为58.5%；而比值若<33，则发生子痫前期的概率极低(敏感度和特异度均可达94%～95%)。Gomez-Arriaga等的研究则提示，在早发型子痫前期患者中，当sFlt-1/PlGF比值大于655，患者在48 h内分娩的几率明显增高。然而另有研究发现， sFlt-1/PlGF比值在胎儿宫内生长受限(IUGR)、死胎、HELLP综合征中亦会出现改变，提示sFlt-1/PlGF最重要的作用为对子痫前期的预测价值，不能作为临床指标管理高危患者，亦不是终止妊娠的依据。

     早孕期是否可应用sFlt-1/PlGF对子痫前期进行预测的争议较大。Schneuer等检测了2681例单胎妊娠妇女的血清sFlt-1、PlGF水平，发现正常妊娠妇女较子痫前期患者的sFlt-1、PlGF水平在早孕期无显著性差异。Baumann等检测了迟发型子痫前期患者及正常妊娠妇女的sFlt-1、PlGF水平，亦未发现两组血清水平具有统计学差异。Thadhani等则研究发现子痫前期患者早孕期PlGF水平明显低于正常妊娠者(P<0.01)，而Levine等研究亦认为子痫前期患者在13～16周PlGF水平较正常妊娠者明显降低，具有预测价值(P＝0.01)。McElrath等亦认为sFlt-1/PlGF在早孕期对于子痫前期高危人群有一定预测价值。这种差异的可能原因是子宫胎盘循环的形成发生于孕10周左右，而到孕中晚期才会出现胎盘因子的失衡和紊乱。

     有学者认为可将sFlt-1/PlGF与其它预测因子结合在早孕期对子痫前期进行联合预测。Akolekar等发现若将PlGF的降低与既往妊娠史、子宫动脉血流阻力等因素相结合，在早孕期对子痫前期的预测率达90%。另有学者研究发现中晚孕期sFlt-1/PlGF对子痫前期的预测价值更高。Gao等回顾性研究孕15～20周和24～28周时sFlt-1/PlGF水平，发现在15～20周时sFlt-1/PlGF在子痫前期及正常妊娠者无显著性差异，而在24～28周，sFlt-1/PlGF在子痫前期患者较正常妊娠者差异显著，具有预测价值，敏感度89%，特异度可达99%。

     此外，Rana等研究了616例子痫前期单胎妊娠患者，发现不良妊娠结局患者中sFlt-1/PlGF水平显著高于无不良妊娠结局者，差异具有统计学意义(P<0.0001)，而在早发型子痫前期患者中此种差异更明显(P<0.0001)。Rana等对52例子痫前期双胎妊娠患者的研究也有相似的发现，即无论是双胎还是单胎妊娠，如已发生子痫前期，同时出现sFlt-1/PlGF增高，则对于不良妊娠结局具有预测价值，且sFlt-1/PlGF越大，短期内分娩可能性越大，因此他们认为sFlt-1/PlGF可成为预测不良妊娠结局的独立因素。Alfredo等通过大样本研究发现类似结果。

     2.2.2 妊娠中晚期血清PlGF, PP13, β-HCG, IL-18的联合检测 PP13是胎盘蛋白质家族成员之一，在细胞生长、发育及胎盘微环境的构建方面发挥重要作用。PlGF则可作用胎盘血管，促进血管内皮细胞有丝分裂，诱导血管形成。彭兰等通过检测208例子痫前期高危妊娠妇女孕11^{http://www.duyihua.cn

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